Doppelbrechung der hinteren Sklera, gemessen durch Dreifachmessung

Nature Biomedical Engineering (2023)Diesen Artikel zitieren

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Bei kurzsichtigen Augen wurde meist ex vivo ein pathologischer Kollagenumbau in der hinteren Sklera beobachtet. Hier berichten wir über die Entwicklung der polarisationsempfindlichen optischen Kohärenztomographie (OCT) mit drei Eingängen zur Messung der hinteren Skleraldoppelbrechung. Bei Meerschweinchen und Menschen bietet die Technik höhere Bildempfindlichkeiten und Genauigkeiten als die polarisationsempfindliche OCT mit zwei Eingängen. In 8-wöchigen Studien mit jungen Meerschweinchen korrelierte die sklerale Doppelbrechung positiv mit sphärischen äquivalenten Brechungsfehlern und sagte das Auftreten von Myopie voraus. In einer Querschnittsstudie mit erwachsenen Personen war die Doppelbrechung der Sklera mit dem Myopiestatus verbunden und korrelierte negativ mit Brechungsfehlern. Die polarisationsempfindliche OCT mit drei Eingängen kann dazu beitragen, die Doppelbrechung der hinteren Sklera als nicht-invasiven Biomarker zur Beurteilung des Fortschreitens der Myopie zu etablieren.

Myopie (Kurzsichtigkeit) ist eine weit verbreitete Sehstörung, die durch Brillen, Kontaktlinsen oder refraktive Chirurgie korrigiert werden kann. Allerdings besteht für Patienten bei einem ungebremsten Fortschreiten zu einer hohen Myopie ein erhöhtes Risiko, sehvermögensbedrohende Komplikationen zu entwickeln1,2. Jüngste Studien haben berichtet, dass 10–30 % der Patienten mit hoher Myopie später im Leben damit verbundene pathologische Komplikationen entwickeln3,4, einschließlich myopischer Makulopathie und Optikusneuropathie, die zu irreversiblen Sehstörungen führen5,6. Es stehen klinische Interventionen zur Verzögerung des Fortschreitens der Myopie im Frühstadium und zur Rettung von Augen mit pathologischen Komplikationen zur Verfügung7,8. Es fehlen jedoch zuverlässige Biomarker, die den Zeitpunkt der Behandlung bestimmen. Insbesondere bei Myopie im Frühstadium hat sich topisches Atropin bei der Kontrolle des Fortschreitens der Myopie als wirksam erwiesen9, seine Nebenwirkungen schließen jedoch eine universelle Anwendung bei allen Patienten aus10,11. Derzeit basieren Behandlungsentscheidungen auf der dokumentierten Myopieprogression12, d. h. auf dem Ausgangswert und der Verschlechterung des sphärisch äquivalenten Refraktionsfehlers (SE) im vergangenen Jahr. Allerdings werfen große Schwankungen der SE während der Myopieentwicklung im Kindesalter und der Mangel an dokumentierten Aufzeichnungen praktische Probleme bei der Entscheidungsfindung auf13. Bei Myopie im Endstadium ist eine Operation zur Verstärkung der hinteren Sklera (PSR), einschließlich Makulaknickung, eine klinisch verfügbare Therapie, um die hintere Sklera zu stärken und die weitere Dehnung des Auges aufzuhalten14,15. Aber Standards dafür, ob und wann PSR-Operationen durchgeführt werden sollen, sind umstritten und nicht schlüssig15,16. Um die Behandlungsentscheidung zu leiten, besteht ein dringender Bedarf an Biomarkern, die das Fortschreiten der Myopie zuverlässig vorhersagen und frühe pathologische Veränderungen bei kurzsichtigen Augen anzeigen.

Aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Definition der Augenform wurde die Sklera ausführlich an Tiermodellen und Menschen mit Myopie oder pathologischer Myopie untersucht17,18,19,20. Die Sklera ist ein dichtes, kollagenreiches und mechanisch starkes Gewebe, das das Auge umhüllt und seine inneren Strukturen schützt21. Während der Entwicklung und des Fortschreitens der Myopie durchläuft das hintere Segment der Sklera einen Umbauprozess, der zu einer Ausdünnung22, Schwächung23 und Vergrößerung der Oberfläche24 führt, was zu einer übermäßigen axialen Verlängerung des Auges führt, die seine optische Funktion beeinträchtigt. Darüber hinaus kann eine umfassende Umgestaltung der Sklera bei Patienten zu einem Staphylom führen, einer unregelmäßigen Ausstülpung der hinteren Augenwand, die ein charakteristisches Merkmal pathologischer Myopie ist. Staphylome können Scherkräfte auf die Netzhaut ausüben und sind einer der wichtigsten pathophysiologischen Faktoren für myopiebedingte, das Sehvermögen gefährdende Komplikationen25. Derzeit wird ein Staphylom durch die Beobachtung einer unregelmäßigen Augenform mittels Ultraschall oder optischer Weitfeld-Kohärenztomographie (OCT) diagnostiziert6. Die Verformung der Augenform kann jedoch ein sekundäres Ergebnis einer umfassenden Umgestaltung der Sklera sein, die zu diesem Zeitpunkt möglicherweise bereits zu irreversiblen Netzhautschäden geführt hat26. Von den frühen Stadien bis zu den späten Stadien der Myopie wird Sklerakollagen auf mikroskopischer Ebene ständig umgestaltet; Zu diesen Veränderungen gehören eine Verringerung des Kollagenfaserdurchmessers27,28, eine Verschiebung hin zu einer ungeordneten Architektur mit einer Verringerung der Anzahl verwobener Fasern22,29 und Veränderungen in der Faserrichtung30. Bildgebende Verfahren wie Polarisationslichtmikroskopie (PLM)31,32 und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) waren für die Identifizierung dieser mit der Skleraumgestaltung verbundenen Veränderungen von entscheidender Bedeutung, eignen sich jedoch nur für Ex-vivo-Proben. Derzeit ist kein Gerät kommerziell erhältlich, um hinteres Skleralkollagen in vivo zu untersuchen. Auf der Grundlage des Wissens über den Umbau der Sklera bei kurzsichtigen Augen stellen wir uns vor, dass ein Werkzeug, das die In-vivo-Bildgebung von Kollagen in der hinteren Sklera ermöglicht, die Bewertung des Status der Myopie, die Vorhersage ihres Fortschreitens, die Identifizierung einer Schwächung der Sklera und die prospektive Bewertung ermöglichen könnte Risiko pathologischer Veränderungen.

Die polarisationsempfindliche OCT (PS-OCT) leitet den Bildkontrast aus der Gewebedoppelbrechung ab33,34 und hat sich als vielversprechendes Werkzeug für die Bildgebung von Skleralkollagen bei kleinen Tieren in vivo erwiesen35,36. Kollagenfasern weisen eine Kombination aus Form und intrinsischer Doppelbrechung auf und verleihen dem Skleralgewebe Doppelbrechung, wodurch entlang oder orthogonal zur Faserrichtung polarisiertes Licht leicht unterschiedliche Brechungsindizes erfährt. Im Gegensatz zur vorderen Sklera, auf die direkt zugegriffen werden kann37, ist die Abbildung der hinteren Sklera beim Menschen weitaus anspruchsvoller und erfordert eine hohe Nachweisempfindlichkeit und -genauigkeit, da das Sondierungslicht gedämpft wird38 und der Eingangspolarisationszustand beim Passieren durch das Auge geändert wird39. Kürzlich wurde die Bildgebung der hinteren Sklera mittels PS-OCT bei sieben gesunden Freiwilligen gezeigt und die Architektur der Skleralkollagenfasern in normalen Augen wurde aufgedeckt40. Allerdings ist der klinische Wert der Sklerakollagen-Bildgebung noch unklar und weitere Untersuchungen der Skleralkollagen-Bildgebung in präklinischen und klinischen Umgebungen würden von weiteren Verbesserungen der Erkennungsempfindlichkeit und Systemrobustheit profitieren.

In dieser Studie untersuchten wir die hintere sklerale Doppelbrechung (PSB) in einem Tiermodell und bei Patienten mit Myopie oder pathologischer Myopie unter Verwendung von Triple-Input-PS-OCT (TRIPS-OCT), einer Modulations- und Rekonstruktionsstrategie für PS-OCT, die die Bildempfindlichkeit erhöht , Genauigkeit und Systemrobustheit. Aktuelle PS-OCT-Instrumente auf der Basis eines elektrooptischen Modulators (EOM), die sequentielle Polarisationszustände mit zwei Eingängen verwenden41,42, gehen davon aus, dass die Messungen nur reine Verzögerung enthalten und dass der Einfluss der Probendiadämpfung vernachlässigbar ist43. Die Tiefenkodierung PS-OCT44,45,46 kann die Diadämpfung messen, verringert jedoch den Abbildungsbereich aufgrund der Multiplexierung der Bilder von zwei Polarisationseingangszuständen entlang der Tiefe. TRIPS-OCT misst die Diattenuierung und korrigiert die Depolarisation, wobei die Einfachheit von Systemen mit zwei Eingängen erhalten bleibt. Wir haben gezeigt, dass TRIPS-OCT die Doppelbrechungsempfindlichkeit und die Genauigkeit der Messung der optischen Achse im Vergleich zum PS-OCT mit zwei Eingängen verbessert. Darüber hinaus haben wir anhand histologischer Schnitte der hinteren Sklera von Schweine- und Meerschweinchenaugen die In-vivo-TRIPS-OCT-Doppelbrechungsbildgebung mit PLM und TEM validiert.

Um PSB als Biomarker für Myopie zu untersuchen, verwendeten wir zunächst ein Meerschweinchen-Myopiemodell47 (42 Augen), um die Korrelation zwischen PSB und der Entwicklung von Brechungsfehlern bei Tieren im Alter von 2 bis 8 Wochen in Längsrichtung zu bewerten. Der im Alter von 2 Wochen gemessene PSB war ein wirksamer prädiktiver Biomarker für den Beginn einer Myopie im Alter von 4 und 8 Wochen und besser als der SE-Ausgangswert, der als bester Einzelprädiktor für den Beginn einer Myopie gilt48,49. Als nächstes fanden wir in unserer Querschnittsstudie am Menschen eine starke, wenn auch negative Korrelation zwischen PSB und dem Myopiestatus bei Augen mit Emmetropie (normales Sehvermögen) und geringer Myopie (69 Augen, −6D < SE ≤ 3D). Nach unserem besten Wissen gab es bisher keine klinischen Studien, die sich auf PSB bei Patienten mit Myopie konzentrierten. Darüber hinaus beobachteten wir bei Patienten mit pathologischer Myopie einen räumlichen Zusammenhang zwischen PSB und Staphylom. Als nächstes stellten wir fest, dass PSB ein besserer Klassifikator als die axiale Länge ist, um Augen mit pathologischer Myopie (15 Augen) von solchen mit hoher Myopie (16 Augen) zu unterscheiden. Bei Augen mit hoher Myopie stellten wir fest, dass ein erhöhter PSB-Wert mit dem Vorliegen einer peripapillären Atrophie (PPA) verbunden ist50,51 und möglicherweise auf ein erhöhtes Risiko einer Progression in ein fortgeschritteneres Stadium der Myopie hinweist. Insgesamt haben wir in dieser Studie das Potenzial von PSB, gemessen mit TRIPS-OCT, als prädiktiver Biomarker für Myopie gezeigt, von der Myopieentwicklung im Kindesalter bis hin zu Spätkomplikationen.

Wir haben TRIPS-OCT (Extended Data Abb. 1) entwickelt, um die Herausforderung zu bewältigen, zuverlässige Doppelbrechungsmessungen im klinischen Umfeld durchzuführen. Um die verbesserte Doppelbrechungsempfindlichkeit von TRIPS-OCT im Vergleich zur Dual-Input-Rekonstruktionsmethode zu demonstrieren, haben wir die Netzhaut eines Meerschweinchens in vivo abgebildet (Abb. 1a) und die lokalen Doppelbrechungsbilder mithilfe der Dual-Input-Methode und der vorgeschlagenen Methode rekonstruiert. Bei diesem Vergleich haben wir sichergestellt, dass die Abtastzeit der von den beiden Methoden verwendeten Signale identisch war (Extended Data Abb. 2a). Da die innere Netzhaut des Meerschweinchens eine geringe Doppelbrechung aufweist, können die Verteilungen ihrer Doppelbrechung (Abb. 1b) annähernd den Eigenschaften des Hintergrundrauschens der Doppelbrechung entsprechen. Die Standardabweichung des Rauschens oder Grundrauschens von TRIPS-OCT war 48 % niedriger als die der herkömmlichen Dual-Input-Methode (Abb. 1b und erweiterte Daten Abb. 2b, c).

a, TRIPS und Dual-Input-Rekonstruktionsmethoden an der Netzhaut von Meerschweinchen in vivo. Das Intensitätsbild (oben links) und die entsprechenden Doppelbrechungsbilder werden aus der Dual-Input-Methode (unten links) und der vorgeschlagenen Triple-Input-Methode (unten rechts) rekonstruiert. Weiße Kästchen zeigen die Position der vergrößerten Ansichten an (oben rechts). Die rötlichen Streifen in der inneren Netzhaut, die bei der Dual-Input-Rekonstruktion vorhanden sind, werden durch Kantenartefakte induziert (Extended Data Abb. 3a,b). Bemerkenswert ist, dass die Artefakte in der TRIPS-Rekonstruktion verschwinden. Der orangefarbene Bereich markiert einen Bereich in der inneren Netzhaut, der zur Charakterisierung des Doppelbrechungsrauschens verwendet wird. b, Histogramme des Doppelbrechungsrauschens, berechnet aus der Region in a, angezeigt durch den orangefarbenen Bereich (Pixelzahl n = 5.117 aus 1 Querschnittsbild). c, Zweidimensionale Korrektur der Hornhautretardierung und -diattenuierung. Das En-Face-Intensitätsbild (oben links) eines gesunden Menschen (32 Jahre alter Mann, OD, Asiate) wurde aus einem Volumenscan des hinteren Auges gerendert. Die entsprechenden Karten der Hornhautretardierung (oben in der Mitte) und der Diattenuation (oben rechts) werden aus der Netzhautoberfläche extrahiert und die Bilder der optischen Achse werden ohne (unten links) und mit der Korrektur für die Hornhautretardierung (unten in der Mitte) sowie sowohl für Retardation als auch rekonstruiert Diattenuation (unten rechts). Die Position der Fovea wird durch einen weißen Pfeil angezeigt. Die Größe der Diattenuation Dia ist definiert als die relative Differenz zwischen dem maximalen \({p}_{1}^{2}\) und dem minimalen \({p}_{2}^{2}\)-Dämpfungskoeffizienten, wobei \(Dia=\,({p_{1}^{2}}-{{p}_{2}^{2}})/({{p}_{1}^{2}}+{{ p}_{2}^{2}})\). Vergrößerte Bilder (rechts), die durch weiße Kästchen gekennzeichnet sind, heben die HFL hervor. d: Gemessene Ausrichtung der HFL-Faser in der Ebene gegenüber der Winkelposition auf einem Kreis (angezeigt durch weiße gepunktete Kreise in c), der auf der Fovea zentriert ist und eine Exzentrizität von 2° aufweist. e, Messfehler der optischen Achse ohne/mit Hornhautkorrektur. Maßstabsbalken: a, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm; c, 1 mm.

Wir haben beobachtet, dass die Dual-Input-Rekonstruktionsmethode unter Kantenartefakten leidet, die mit Variationen im Streuprofil der Probe verbunden sind (Erweiterte Daten, Abb. 3a, b). Das Kantenartefakt (Ergänzende Diskussion 1) ist eine Hauptquelle für Doppelbrechungsrauschen, das durch eine Verschiebung der Punktspreizfunktionen (PSF) aufgrund der Polarisationsmodendispersion vorangehender Gewebeschichten, einschließlich der Hornhaut, induziert wird. Da diese Verschiebung zu einer offensichtlichen Diattenuierung führt, werden die daraus resultierenden Artefakte deutlich unterdrückt, indem die Diattenuierung in den Mueller-Matrizen der Probe korrekt berücksichtigt wird. TRIPS-OCT isoliert die Probenverzögerung von den Mueller-Matrizen, trennt die Auswirkungen der polarisationsabhängigen Streuung, der Probendiadämpfung und der scheinbaren Diadämpfung ordnungsgemäß und ist daher nahezu frei von Kantenartefakten (Extended Data Abb. 3c).

Um zu testen, ob die Kompensation der Hornhautverzögerung und -diattenuierung die Genauigkeit der Messungen der optischen Achse verbessert, haben wir die Henle-Faserschicht (HFL) in der Netzhaut eines gesunden Freiwilligen (32 Jahre alter Mann, Oculus dexter (OD), Asiate) gescannt ( Abb. 1c). Die Ausrichtung des HFL in der Ebene ist ungefähr radial um die Fovea verteilt52. Wir haben die Ausrichtung des HFL verwendet, um die Genauigkeit der Messungen der optischen Achse zu beurteilen. Wir haben die zweidimensionalen Hornhautverzögerungs- und Diattenuationskarten von der Oberfläche der Netzhaut extrahiert (ergänzende Methode 6). In den Bildern der optischen Achse des HFL wurden die gemessenen Orientierungen gegen die Winkelposition auf einem Kreis aufgetragen, der auf der Fovealgrube zentriert ist (Abb. 1d). Aufgrund der nicht messbaren kreisförmigen Doppelbrechung des Systems und des vorderen Augenabschnitts bestand ein Versatz in der gemessenen Ausrichtung der optischen Achse. Der Versatz kann geschätzt werden, indem der Unterschied zwischen der gemessenen Ausrichtung der optischen Achse und der angenommenen Ausrichtung des HFL, d. h. radial um die Fovea, minimiert wird. Ohne Hornhautkorrektur wich die gemessene Faserorientierung deutlich vom angenommenen Radialprofil ab. Nach Anwendung der Korrektur für Hornhautverzögerung und -diattenuierung war der mittlere Fehler der Messung, gekennzeichnet durch die verbleibende Differenz zwischen der gemessenen Ausrichtung der optischen Achse und der angenommenen Ausrichtung (Abb. 1e), 35 % niedriger als der der unkorrigierten Ergebnisse.

Um die Bildgebung der hinteren Skleraldoppelbrechung (PSB) zu demonstrieren, scannten wir das Auge eines gesunden Freiwilligen (28 Jahre alte Frau, Oculus Sinister (OS), −6,75 Dioptrien (D), Kaukasier) mit TRIPS-OCT in einem Dreier -dimensionales Volumen und rekonstruierte die Bilder der Doppelbrechung und der optischen Achse (Zusatzvideo 1). Das Querschnittsintensitätsbild (Abb. 2a) verdeckte die komplexe Skleralkollagenfaserstruktur, die im Querschnittsbild der optischen Achse (Abb. 2b) deutlich sichtbar war. In Übereinstimmung mit früheren Berichten40,53 zeigten En-face-Bilder der optischen Achse (Abb. 2c) der peripapillären Sklera eine zweischichtige Architektur, wobei die innere und äußere Schicht von radialen bzw. umlaufenden Fasern dominiert wurden.

a–c, TRIPS-OCT-Scan eines gesunden Teilnehmers (28 Jahre alte Frau, −6,75 D, Kaukasier), der ein repräsentatives Intensitätsquerschnittsbild (a) und das entsprechende optische Achsenbild (b) sowie das En zeigt Bilder der optischen Achse des Gesichts (c), zentriert am ONH in zwei Tiefen. d–g, Bilder der optischen Achse der Sklera vom Schwein in zwei Tiefen unter TRIPS-OCT in vivo (d,f) und registrierte Bilder unter PLM ex vivo (e,g). Weiße Pfeile in d und e zeigen das ringförmige Kollagen um das ONH an. Weiße Kästchen in f und g weisen auf den baumartigen Stiel der Lamina cribrosa des Schweins hin. Die Verformung des Augapfels während der Gewebefixierung führt zu Diskrepanzbereichen in d und e, die durch weiße gestrichelte Linien angezeigt werden. h, vergrößerte Ansichten der gestrichelten Kästchen in f und g. i–k, Meerschweinchen-TEM-Bilder der Sklera (i), der inneren (j) und äußeren (k) Sklera und vergrößerte Ansichten zur Beobachtung der Fasern. Senkrechte, longitudinale und schräge Faserausrichtungen sind in j' und k' farblich gekennzeichnet. l,m, Prozentsätze der Faserorientierungen (l) und des Durchmessers (m), gemessen aus TEM-Bildern. Jedes Histogramm wird aus n = 600 Einzelfasern aus 1 Skleraprobe berechnet. n, o, Verteilungen der Faserorientierung (n) und Doppelbrechung (o), gemessen mit TRIPS-OCT in vivo (Ergänzungsdaten, Abb. 1) an ungefähr der gleichen Stelle wie TEM. Jedes Histogramm wird aus n = 500 Pixeln in einem quaderförmigen Bereich aus 1 Volumenscan berechnet. p, Meerschweinchen-Gesichtsbilder auf einem Auge im Alter von 1 Woche und 12 Wochen. q, TEM-Bilder im Alter von 1 Woche und 12 Wochen. r: Durchmesserverteilungen der Kollagenfasern der äußeren Sklera, gemessen anhand von TEM-Bildern von 2 Meerschweinchen im Alter von 1 Woche und 12 Wochen. Der Histogrammausgleich wurde auf a angewendet. Maßstabsbalken: a, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm; c,d,f,p, 1 mm; h, 150 µm; ich, 30 um; k,k', 10 µm; q, 2 µm.

Wir verwendeten das Auge eines Schweins, das in seiner Größe einem menschlichen Auge ähnelte, um TRIPS-OCT anhand der Polarisationslichtmikroskopie (PLM), einem etablierten Werkzeug zur Doppelbrechungsbildgebung, weiter zu validieren. Wir haben das Schweineauge zunächst in vivo mit TRIPS-OCT abgebildet und das Auge unmittelbar nach der Bildgebung und Tötung des Tieres für die histologische PLM-Analyse entnommen. Der TRIPS-OCT-Volumenscan wurde gedreht und neu aufgeteilt, um ihn mit den PLM-Bildern zu vereinbaren. Die radialen und zirkulären Faserverteilungen in der inneren und äußeren Skleraschicht zeigten eine enge Übereinstimmung zwischen TRIPS-OCT (Abb. 2d, f) und PLM (Abb. 2e, g). Die gute Übereinstimmung zwischen den beiden Methoden an den Stellen feiner Strukturen, einschließlich des ringförmigen Kollagens um den Sehnervenkopf (ONH) und des baumartigen Stiels (Abb. 2h) der Schweinelamina cribrosa53, bestätigte die genaue Registrierung weiter zwischen diesen In-vivo- und Ex-vivo-Bildgebungsmodalitäten.

Um die Doppelbrechungsbilder weiter zu interpretieren, verglichen wir TRIPS-OCT mit der Transmissionselektronenmikroskopie (TEM), einem Auflösungswerkzeug im Nanometerbereich, das Kollagenbündel und einzelne Fasern klar sichtbar machen kann. Das Auge eines 16 Wochen alten Meerschweinchens wurde in vivo mittels TRIPS-OCT abgebildet (Supplementary Data Abb. 1) und dann nach Tötung des Tieres für die TEM-Analyse gesammelt. Der TEM-Schnitt wurde parallel zur Schläfen-Nasen-Ebene im oberen Bereich, 2 mm vom ONH entfernt, entnommen. Aus den TEM-Bildern (Abb. 2i – k) der inneren und äußeren Sklera wurden die Faserorientierungen in Bezug auf die Schnittebene als senkrecht, längs und schräg klassifiziert (Abb. 2j', k'). Wir haben die Prozentsätze der verschiedenen Faserorientierungen berechnet (Abb. 2l) und die Faserdurchmesserverteilung gemessen (Abb. 2m). Zum Vergleich haben wir an ungefähr derselben Stelle die Verteilungen der Orientierung der optischen Achse (Abb. 2n) und der Doppelbrechung (Abb. 2o) ausgewertet, die mit TRIPS-OCT in vivo gemessen wurden. Wir haben qualitativ beobachtet, dass die gemessenen Orientierungen der optischen Achse der durchschnittlichen Orientierung aller Fasern innerhalb des TRIPS-OCT-Auflösungsvolumens entsprachen. Bei der Untersuchung der Doppelbrechungsbilder stellten wir fest, dass eine höhere Doppelbrechung stärker ausgerichteten Fasern innerhalb des TRIPS-OCT-Auflösungsvolumens entsprach, was das ringartige Muster um den ONH im En-Face-Doppelbrechungsbild (Abb. 2p) erklärt, wo sich die meisten Fasern befinden waren umlaufend um das ONH herum angeordnet.

Um den Zusammenhang zwischen Doppelbrechung und Kollagenfaserdurchmesser qualitativ zu untersuchen, haben wir das gleiche Auge eines Meerschweinchens im Alter von 1 Woche und 12 Wochen in vivo mit TRIPS-OCT abgebildet und die En-Face-Doppelbrechungsbilder rekonstruiert (Abb. 2p). Aufgrund des physiologischen Augenwachstums wurde bei dem älteren Tier ein signifikanter Anstieg der Skleraldoppelbrechung beobachtet. Anschließend töteten wir zwei Meerschweinchen im Alter von 1 Woche und 12 Wochen für die TEM-Analyse. Bei beiden Tieren wurde ein TEM-Schnitt (Abb. 2q) an der äußeren Sklera von derselben Stelle aus durchgeführt und die Verteilung der Skleralfaserdurchmesser (Abb. 2r) berechnet. Wir beobachteten, dass bei dem älteren Tier die Verteilung des Faserdurchmessers zu größeren Werten verzerrt war. Insgesamt führte neben besser ausgerichteten Fasern auch ein größerer durchschnittlicher Kollagenfaserdurchmesser, der einem höheren Kollagengehalt und dickeren Lamellen entspricht (Ergänzende Diskussion 2), zu einer erhöhten Doppelbrechung in TRIPS-OCT-Bildern.

Um den Zusammenhang zwischen der hinteren Skleraldoppelbrechung (PSB) und der Entwicklung von Brechungsfehlern zu untersuchen, verwendeten wir eine Kohorte von Meerschweinchenstämmen (N = 21), gemischten Albinostämmen (N = 17) und pigmentierten Stämmen (N = 4). Berichten zufolge liegt die Spontanmyopie bei 70 % (Albino) und 29 % (pigmentiert)47. Wir haben die Tiere wöchentlich mit TRIPS-OCT von der Geburt bis zur 8. Woche abgebildet (Abb. 3a, Rohdaten in den ergänzenden Abbildungen 2 und 3). Da die optische Aberration des Auges im Alter von einer Woche die TRIPS-OCT-Bildgebung behinderte, waren einige Messungen im Alter von einer Woche nicht verfügbar. Die Refraktion wurde als sphärischer äquivalenter Brechungsfehler (SE) mit Retinoskopie von 1 bis 8 Wochen gemessen. Bemerkenswerterweise beobachteten wir starke Korrelationen zwischen SE und PSB im Alter von 2 bis 8 Wochen (Abb. 3b), wobei der höchste Pearson-Korrelationskoeffizient im Alter von 4 Wochen beobachtet wurde (r = 0,78, P = 3,6 × 10−5). .

a: Repräsentative sklerale Doppelbrechungsbilder von Meerschweinchen im Gesicht von zwei Augen, wöchentlich in Längsrichtung gemessen, im Alter von 1 Woche bis 8 Wochen. Maßstabsleiste, 1 mm. b, Korrelationsanalyse der hinteren Skleraldoppelbrechung, gemessen aus den Bildern und SE im Alter von 2 Wochen bis 8 Wochen. Streudiagramme zeigen 42 einzelne Augen von 21 Tieren, Regression (Linien) und 95 %-Konfidenzintervalle (schattierte Bereiche). Die r-Werte wurden mithilfe der Pearson-Korrelation berechnet. P-Werte wurden mithilfe des F-Tests gegen ein konstantes Modell berechnet. Die Korrelation zwischen den Augen wurde durch Cluster-Bootstrapping behoben.

Wir haben auch einen Wiederholbarkeitstest der Doppelbrechungsmessungen (Extended Data Abb. 4) im Rahmen eines Querschnittsbildgebungsexperiments an Meerschweinchenaugen in vivo durchgeführt. Eine hervorragende Wiederholbarkeit der PSB-Messungen wurde zwischen wiederholten Messungen im gleichen Bildwinkel (r = 0,999, 1,96 sd = 2,43 %, 12 Augen) und zwischen Messungen bei zwei unterschiedlichen Bildwinkeln (r = 0,995, 1,96 sd = 6,09 %, 12 Augen) nachgewiesen ).

Um den im Alter von 2 Wochen gemessenen PSB und den Beginn der Myopie im Alter von 4 Wochen zu bewerten, verwendeten wir die Daten aus dem im vorherigen Unterabschnitt beschriebenen Längsschnittmodell. TRIPS-OCT-Bilder, die im Alter von 2 Wochen gemessen wurden, wurden auf der Grundlage der SE-Messungen im Alter von 4 Wochen mit einem Schwellenwert von 0 D (Myopiegruppe: SE < 0 D) zwei Gruppen zugeordnet (Abb. 4a, b). Emmetropie- und Hyperopiegruppe: SE ≥ 0D). Wir beobachteten, dass Meerschweinchenaugen in der Myopie-Gruppe einen signifikant niedrigeren PSB aufwiesen als diejenigen in der Emmetropie- und Hyperopie-Gruppe (P = 0,0054, Abb. 4c).

a,b: En-face-Sklera-Doppelbrechungsbilder, gemessen im Alter von 2 Wochen aus der gesamten Meerschweinchenkohorte. Die Bilder sind nach Myopie-Ergebnis im Alter von 4 Wochen gruppiert, definiert als SE < 0D. Gruppe 1 (a), kurzsichtige Augen. Gruppe 2 (b), emmetrope und hyperope Augen. Maßstabsleiste, 1 mm. c, PSB-Werte, gemessen aus den Bildern in den beiden Gruppen von Meerschweinchenaugen. Punkte stellen n = 42 Augen von 21 Meerschweinchen dar, die Mittellinie zeigt den Median, der Kasten zeigt den Interquartilbereich und die Schnurrhaare zeigen den Bereich. Der P-Wert wurde unter Verwendung eines zweiseitigen Wilcoxon-Rangsummentests mit Cluster-Bootstrapping berechnet, um die Korrelation zwischen den Augen zu korrigieren. d, Korrelation zwischen den Prädiktoren, Baseline-SE (oberes Panel) und PSB im Alter von 2 Wochen (unteres Panel) und dem Ergebnis (SE im Alter von 2–8 Wochen). Streudiagramme zeigen 42 einzelne Augen von 21 Tieren, Regression (Linien) und 95 %-Konfidenzintervalle (schattierte Bereiche). Die r-Werte wurden mithilfe der Pearson-Korrelation berechnet. P-Werte wurden mithilfe des F-Tests gegen ein konstantes Modell berechnet. Die Korrelation zwischen den Augen wurde durch Cluster-Bootstrapping behoben. e, Vorhersagen der Myopie-Ergebnisse im Alter von 4 Wochen (oberes Feld) und 8 Wochen (unteres Feld) anhand der im Alter von 2 Wochen gemessenen Daten, unter Verwendung von PSB (orange Linie) und Baseline-SE (blaue Linie) als Prädiktoren. PSB: AUC, 0,89; 95 %-KI (0,70, 1); SE: AUC, 0,74, 95 % KI (0,48, 0,94); Woche 8, PSB: AUC, 0,85, 95 %-KI (0,61, 1); Baseline-SE: AUC, 0,73, 95 %-KI (0,46, 0,95).

Wir stellten die Hypothese auf, dass PSB ein Prädiktor für den Beginn einer Myopie sein könnte, und verglichen es mit dem SE-Ausgangswert, der als bester einzelner Prädiktor für den Beginn einer Myopie gilt48,49. Wir untersuchten die Korrelation zwischen der Grundlinie SE, PSB, gemessen im Alter von 2 Wochen, und der SE im darauffolgenden Alter von 2–8 Wochen (Abb. 4d). Bemerkenswert ist, dass ab einem Alter von 4 Wochen der Baseline-SE weniger mit dem Refraktionsstatus korrelierte als der PSB.

Als nächstes verwendeten wir die Baseline-SE und PSB im Alter von 2 Wochen, um den Beginn der Myopie (definiert als SE < 0D) im Alter von 4 und 8 Wochen vorherzusagen. Die ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) (Abb. 4e) der Vorhersageergebnisse zeigten, dass PSB eine bessere Leistung als die Basis-SE erzielte (Woche 4: PSB-Fläche unter der Kurve (AUC) 0,89; Basis-SE-AUC 0,74; Woche 8: PSB AUC: 0,85; Baseline-SE-AUC: 0,73).

Um zu untersuchen, ob beim Menschen ein Zusammenhang zwischen PSB und Myopiestatus besteht, wurden 80 Teilnehmer ohne pathologische Augenerkrankungen rekrutiert (Extended Data Abb. 5). An beiden Augen jedes Teilnehmers wurden TRIPS-OCT-Scans und Messungen der SE und der axialen Länge (AL) durchgeführt. Aufgrund der Anforderung eines ausreichenden Signals von der Sklera haben wir 75 Augen (47 %) aufgrund von Qualitätskriterien ausgeschlossen (Ergänzende Diskussion 3), bestehend aus Bildern mit suboptimaler Positionierung (50 Augen, 31 %) und unzureichender Signalübertragung -Rauschverhältnis (durchschnittliches Skleral-SNR < 4,6 dB) aus der Sklera (25 Augen, 16 %). In TRIPS-OCT-Bildern (Abb. 5a – h und Zusatzvideo 2) eines typischen emmetropen Auges (SE = 0 D, Abb. 5a, c, e) und eines kurzsichtigen Auges (SE = –6,75 D, Abb. 5b, d,f–h) beobachteten wir, dass das kurzsichtige Auge sowohl im äußeren peripapillären Bereich als auch im hinteren Polbereich ein erhöhtes PSB aufwies.

a–f, repräsentative TRIPS-OCT-Bilder eines emmetropen Auges (40 Jahre alte Frau, OS, 0 D, Kaukasier) (a,a', a“,c, c',e,e') und eines kurzsichtigen Auges Auge (28 Jahre alte Frau, OS, −6,75 D, Kaukasier) (b,b',b”,d,d',f,f'). Querschnittsbilder mit den ONH- (a,b), Fovea- (c,d) und En-Face-Bildern (e,f) werden in Intensität (a–d,e,f), Doppelbrechung (a'–d') angezeigt. e',f') und optische Achse (a“,b“) Kontraste. Die gepunkteten Linien in e und f zeigen die Positionen der Querschnittsbilder an. g, Vergrößerte Ansicht des Kastens in f' und entsprechendes Bild der optischen Achse, das die umlaufende ringartige Struktur zeigt. h, Bilder der Querschnittsintensität (links) und der Doppelbrechung (rechts), angezeigt durch die weiße gestrichelte Linie in f', die die ungleichmäßige Aderhaut-Sklera-Grenzfläche (orange gestrichelte Linie) zeigt, die zum Petaloid-Doppelbrechungsmuster führt (schwarze Pfeilspitzen in f' und h). ). En-face-Doppelbrechungs- und optische Achsenbilder wurden aus einer durchschnittlichen Projektion einer 200-µm-Platte mit der Mitte an der manuell markierten Aderhaut-Sklera-Grenzfläche (blaue gestrichelte Linie) erhalten. Die Werte der Skleraldoppelbrechung wurden durch Mittelung spezifischer Fundusbereiche berechnet, die durch orange ringförmige (OPSB) und schraffierte Segmente (PPSB) in e angezeigt werden. i–k, Korrelationsanalyse von OPSB vs. SE (i), PPSB vs. SE (j) und PPSB vs. AL (k). l, Pearson-Korrelationskoeffizienten von PPSB vs. SE und PPSB vs. AL an verschiedenen Fundusstandorten. *P ≤ 0,01. m, Korrelationsmatrix der Biometrie der Augen in der Emmetropie- oder niedrigen Myopie-Gruppe. Streudiagramme (i,j,k) zeigen 69 Augen von 42 Personen, Regression (Linien) und 95 %-Konfidenzintervalle (schattierte Bereiche). Die r-Werte wurden mithilfe der Pearson-Korrelation berechnet. P-Werte wurden mithilfe des F-Tests gegen ein konstantes Modell berechnet. Die Korrelation zwischen den Augen wurde durch Cluster-Bootstrapping behoben. Der Histogrammausgleich wurde auf a, b, c, d und h angewendet (linkes Feld). S, überlegen; Ich, minderwertig; N, nasal; T, zeitlich. Maßstabsbalken: a,a,c, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm; e, 1 mm.

Anschließend untersuchten wir den Zusammenhang zwischen PSB und dem Myopiestatus bei Teilnehmern mit Emmetropie oder einem geringen Grad an Myopie. Unter Verwendung von SE als Schwellenwert haben wir die Augen in zwei Gruppen eingeteilt: die Emmetropie- oder geringe Myopiegruppe (–6D

Um die Ortsabhängigkeit des PSB- und Myopiestatus vom Fundus weiter zu untersuchen, wurde der äußere peripapilläre Bereich der Augen aus der Gruppe der Emmetropie oder niedrigen Myopie durch Polarkoordinaten (Abb. 5e) und den mittleren Doppelbrechungswert innerhalb jedes Segments in 12 Segmente unterteilt korrelierte mit SE und AL (Abb. 5l und ergänzende Daten Abb. 4). Bemerkenswerterweise zeigte die Doppelbrechung in den 4 Segmenten in der Nähe der Fovea eine signifikante Korrelation mit dem Myopiestatus (temporal-inferior: –60°, –30°; temporal: 0°; temporal-superior: 30°; P ≤ 0,01) und dem Der höchste Pearson-Korrelationskoeffizient wurde im Segment zwischen ONH und Fovea (zeitlich: 0°) beobachtet, das als Definition von PPSB diente.

Um die Korrelation zwischen anderen biometrischen Daten innerhalb der Augen in der Emmetropie- oder geringen Myopie-Gruppe zu bewerten, haben wir zusätzlich die Aderhautdicke und die innere Skleradicke anhand der TRIPS-OCT-Bilder gemessen. Wir haben die Korrelation zwischen Alter, AL, SE, Aderhautdicke, innerer Skleraldicke und PPSB bewertet (Abb. 5m; Modellparameter in erweiterter Datentabelle 1, Rohdaten in ergänzenden Daten, Abb. 5). Wir fanden heraus, dass zusätzlich zu der bekannten starken Korrelation zwischen SE und AL die Korrelation zwischen PPSB und dem Myopiestatus (SE, AL) deutlich höher war als die zwischen anderen biometrischen Daten.

Wir gingen davon aus, dass PSB ein Indikator für pathologische Veränderungen der Sklera sein würde. Um diese Hypothese zu testen, haben wir 10 Patienten rekrutiert, bei denen auf beiden Augen ein Myopie-assoziiertes Staphylom diagnostiziert wurde. An beiden Augen wurden TRIPS-OCT- und AL-Messungen durchgeführt, aufgrund der geringen Funktion der Augen jedoch keine SE-Messungen. Fünfzehn Augen (75 %) wurden gescannt und zur weiteren Analyse in die Gruppe der pathologischen Myopie aufgenommen (Ergänzungstabelle 1).

Bei Augen mit pathologischer Myopie beobachteten wir einen räumlichen Zusammenhang zwischen PSB und Staphylom. Aus den TRIPS-OCT-Bildern (Abb. 6a – c) eines typischen Auges mit Staphylom haben wir die dreidimensionale Augenform (Abb. 6d und Zusatzvideo 3) anhand des Volumenscans weiter rekonstruiert und die Ränder des Staphyloms identifiziert. Wir beobachteten, dass ein erhöhter PSB-Wert räumlich mit den staphylomatösen Ausstülpungsregionen korrelierte. Um den PSB in Augen mit verschiedenen Myopiestadien zu beobachten, verglichen wir die Augen aus der Gruppe mit hoher Myopie, über die im vorherigen Unterabschnitt berichtet wurde, und die Augen in der pathologischen Gruppe (Abb. 6e). Wir beobachteten, dass PPSB in Augen mit pathologischer Myopie deutlich anstieg, selbst wenn sich die Staphylomränder nicht im Bereich des hinteren Pols befanden.

a–d, Repräsentative TRIPS-OCT-Bilder einer Patientin (61 Jahre alt, weiblich, Außendurchmesser, AL: 27,8 mm, asiatisch) mit pathologischer Myopie, diagnostiziert durch das Vorliegen eines Staphyloms, dargestellt im Kontrast der En-Face-Intensität (a) , En-face-Doppelbrechung (a'), Querschnittsintensität (b,c), Querschnittsdoppelbrechung (b',c') und dreidimensionale Rekonstruktion der Augapfelform (d). Die gestrichelten Linien in a und a' geben die Positionen der Querschnittsbilder (b,b',c,c') an. Weiße Pfeilspitzen (a',b,b',c,c') zeigen die Ränder des Staphyloms an. Gelbe Pfeilspitzen (b',c') zeigen Bereiche mit zunehmender skleraler Doppelbrechung an. e, Repräsentative Bilder von Augen mit hoher Myopie und pathologischer Myopie in verschiedenen Stadien (von links nach rechts: 32-jähriger Mann, OD, AL: 28,8 mm; 32-jährige Frau, OS, AL: 26,9 mm; 49 -jährige Frau, OS, AL: 26,9 mm; 62-jähriger Mann, OS, AL: 30,2 mm, alle Asiaten). Die Bilder werden im Kontrast der Querschnittsintensität (oberes Feld), der Flächenintensität (mittleres Feld) und der Flächendoppelbrechung (unteres Feld) angezeigt. Schwarze Pfeile zeigen PPA an. f, Korrelation von PPSB und AL in allen Augen (nicht pathologisch n = 85, pathologisch n = 15). Das Streudiagramm zeigt 100 Augen von 59 Personen, Regression (Linie) und 95 %-Konfidenzintervalle (schattierter Bereich). Der r-Wert wurde mithilfe der Pearson-Korrelation berechnet. Der P-Wert wurde mithilfe des F-Tests gegen ein konstantes Modell berechnet. Die Korrelation zwischen den Augen wurde durch Cluster-Bootstrapping behoben. g, Leistung der Verwendung von PPSB und AL als Klassifikatoren zur Unterscheidung von Augen mit pathologischer Myopie von Augen mit hoher Myopie. h, PPSB-Werte in Augen mit hoher Myopie ohne PPA (n = 10), hoher Myopie mit PPA (n = 6) und pathologischer Myopie (n = 15). Punkte stellen die Augen dar, die Mittellinie zeigt den Median an, das Kästchen zeigt den Interquartilbereich und die Schnurrhaare zeigen den Bereich. Der P-Wert wurde mithilfe eines zweiseitigen Wilcoxon-Rangsummentests mit Cluster-Bootstrapping zur Korrektur der Korrelation zwischen den Augen berechnet. Der Histogrammausgleich wurde auf b, c und e (obere Felder) angewendet. Maßstabsbalken: a, 1 mm; b,e, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm.

Um die Korrelation zwischen PPSB und dem Myopiestatus weiter zu untersuchen, haben wir die Augen aus der Gruppe der Emmetropie oder niedrigen Myopie, der Gruppe der hohen Myopie und der Gruppe der pathologischen Myopie kombiniert und die Korrelation zwischen PPSB und AL bewertet (Abb. 6f). In diesen Augen wurde eine starke Korrelation zwischen PPSB und AL gefunden (r = 0,55, P = 3,9 × 10−5, 100 Augen), was bestätigt, dass der Anstieg des PPSB mit Skleraveränderungen bei pathologischer Myopie verbunden ist.

Um das Potenzial von PPSB als Marker zur Unterscheidung von Augen mit pathologischen Veränderungen weiter zu bewerten, haben wir die Augen aus der Gruppe mit hoher Myopie und der Gruppe mit pathologischer Myopie kombiniert und PPSB mit AL als Klassifikatoren zur Identifizierung pathologischer Augen verglichen (Abb. 6g). Der PPSB zeigte hinsichtlich der AUC eine bessere Leistung als der AL (PPSB AUC: 0,94, 95 % KI (0,72, 1); AL AUC: 0,82, 95 % KI (0,53, 1)).

Um zu beurteilen, ob PPSB auf ein mögliches Fortschreiten einer hohen Myopie hinweist, haben wir die Gruppe mit hoher Myopie weiter nach dem Vorliegen einer peripapillären Atrophie (PPA) unterteilt, die als Faktor im Zusammenhang mit fortschreitender Myopie gemeldet wurde50,51. Wir beobachteten, dass PPSB bei Augen mit PPA signifikant höher war als bei Augen ohne PPA (P = 0,011, Abb. 6h). Der PPSB der Augen in der Gruppe mit pathologischer Myopie war höher als der der Augen in der Gruppe mit hoher Myopie, allerdings mit statistischer Signifikanz nur für Augen ohne PPA (P = 9,1 × 10−5 vs. P = 0,18, Abb. 6h). In Übereinstimmung mit der diagnostischen Implikation von PPA könnte ein erhöhter PPSB prospektiv auf die Möglichkeit einer Progression von hoher Myopie zu pathologischer Myopie hinweisen.

Die Prävalenz von Myopie nimmt weltweit zu. Es wurde vorhergesagt, dass bis zum Jahr 2050 fast 5 Milliarden Menschen von Myopie betroffen sein werden. Obwohl nur ein Bruchteil davon eine pathologische Myopie entwickeln würde, werden es etwa 300 Millionen Menschen sein1,2. Patienten mit pathologischer Myopie haben aufgrund der wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen eine eingeschränkte Lebensqualität54. Myopie wird heute als ein gewaltiges zukünftiges Gesundheitsproblem erkannt, das heute angegangen werden muss55. Während genetische, umweltbedingte, biochemische und physiologische Faktoren Berichten zufolge zur Entwicklung und zum Fortschreiten der Myopie beitragen1, hängt die physische Verlängerung des Auges letztendlich mit der Umgestaltung der hinteren Sklera zusammen56. In dieser Studie haben wir PSB gemessen, das sich auf die Architektur und den Durchmesser von Kollagenfasern in der hinteren Sklera bezieht, und sein Potenzial als Biomarker zur prädiktiven Bewertung des Risikos einer Myopieprogression untersucht. Um klinische PSB-Messungen zu ermöglichen, haben wir TRIPS-OCT entwickelt, das im Vergleich zu früheren PS-OCT-Implementierungen Vorteile für die Doppelbrechungsbildgebung in Bezug auf Empfindlichkeit, Genauigkeit, Robustheit und Bildgebungsbereich bietet.

In unserem Meerschweinchenmodell haben wir gezeigt, dass die Entwicklung von Brechungsfehlern im Alter von 2–8 Wochen mit PSB korreliert. Das Einsetzen der Myopie im Alter von 4 und 8 Wochen kann anhand des nach 2 Wochen gemessenen PSB vorhergesagt werden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die Etablierung der Refraktion durch die Modulation des Wachstums und Umbaus der extrazellulären Matrix der Sklera gesteuert wird57. Insbesondere als Reaktion auf myopiebedingte visuelle Signale (d. h. Defokussierung) wird die Aktivität von Skleralfibroblasten, Chondrozyten und Myofibroblasten (reguliert durch Genexpression oder biochemische Faktoren) verändert, wodurch sich nacheinander die Synthese und Organisation der extrazellulären Matrix ändert19,58. Der im Alter von 2 Wochen gemessene PSB steht im Zusammenhang mit dem durchschnittlichen Kollagenfaserdurchmesser in der hinteren Sklera. Als mögliche Erklärung für unsere Ergebnisse ist PSB ein Hinweis auf den Grad der skleralen Kollagensynthese19 und damit verbunden auf die Proliferation von Myofibroblasten58. Daher kann der schnelle Anstieg des PSB bei jungen Tieren während des Augenwachstums auf die Etablierung einer wirksamen Regulierung vom Sehvermögen bis zur Skleraentwicklung hinweisen18, die die Anfälligkeit der Tiere für Myopie verringert.

Um die Kurzsichtigkeit im Frühstadium zu kontrollieren, kann eine verstärkte Aktivität im Freien für alle Kinder eindeutig gefördert werden. Allerdings müssen gezieltere Eingriffe wie Orthokeratologie und Atropin-Augentropfen selektiv auf der Grundlage des individuellen Risikos für die Entwicklung einer hohen Myopie angewendet werden8,13,59. Die Vorhersage des Fortschreitens der Myopie ist besonders wichtig für die Steuerung von Behandlungsentscheidungen. In verschiedenen Studien wurde berichtet, dass die Baseline-SE der beste Einzelprädiktor für den Beginn einer Myopie ist48,49 und andere Risikofaktoren übertrifft, einschließlich der Zeit im Freien und der Myopie der Eltern. Im Gegensatz dazu haben wir in unserem Meerschweinchenmodell gezeigt, dass PSB mit höheren AUC-Werten besser abschneidet als Baseline-SE. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass PSB als prädiktiver Biomarker für die Vorhersage des Fortschreitens der Myopie bei Kindern dienen könnte; Allerdings sind weitere klinische Studien mit Schwerpunkt auf Kindern erforderlich, um den Zusammenhang zwischen PSB und Myopie im Kindesalter zu bestätigen. In Anbetracht der aktiven Forschung zu verschiedenen Strategien zur Myopiekontrolle, wie z. B. Atropin mit unterschiedlichen Dosen und der kombinierten Behandlung von Atropin und Orthokeratologie60, könnte PSB möglicherweise die weit verbreitete SE ergänzen, um die Behandlungsstrategie zu optimieren und an die individuellen Bedürfnisse anzupassen.

In unserer Querschnittsstudie am Menschen haben wir gezeigt, dass bei Augen mit Emmetropie und geringer Myopie der PPSB im Durchschnitt um 0,03° µm−1 zunahm, wenn die Myopie um −1 D fortschritt, und um 0,05° µm−1, wenn AL um 1 zunahm mm. Darüber hinaus beobachteten wir bei Patienten mit pathologischer Myopie einen räumlichen Zusammenhang zwischen PSB und Staphylomen in der Sklera. Bei Augen mit hoher Myopie stellten wir fest, dass der PSB-Wert zunahm, wenn PPA vorhanden war, und dass dies ein Hinweis auf ein weiteres Fortschreiten der Krankheit sein könnte. Im hinteren Polbereich beobachteten wir die stärkste Korrelation von PSB mit SE und AL. Diese Beobachtung stimmt mit früheren Beobachtungen an Tieren überein, bei denen festgestellt wurde, dass die primäre kurzsichtige Veränderung in der Sklera im Bereich des hinteren Pols begann61,62. Der Anstieg des PSB in kurzsichtigen Augen kann durch Veränderungen in der Kollagenfaserstruktur von verwoben zu ausgerichtet erklärt werden, wie in Ex-vivo-Studien beobachtet, einschließlich (1) der Entfaltung mikrostruktureller Kräuselungen22,29, (2) einer Änderung der Richtung der Kollagenfasern zirkulär bis radial in der peripapillären Sklera30, (3) Reorganisation der Kollagenfasern in eine lamellare Anordnung (statt ineinander verwoben)63 oder (4) eine Kombination aller oben genannten Phänomene21.

Bei der klinischen Behandlung pathologischer Myopie ist die PSR-Operation (z. B. Makulaknickung) eine Option, um das Fortschreiten der Myopie aufzuhalten. Im Allgemeinen wird die PSR aufgrund ihres invasiven Charakters und der Bedenken hinsichtlich postoperativer Komplikationen nur dann in Betracht gezogen, wenn Augenerkrankungen wie Netzhautablösung und myopische Makulopathie (verursacht durch fortschreitende Ausdünnung der Sklera) bedrohlich sind oder das Sehvermögen bereits beeinträchtigen60. Es ist notwendig, eine Skleraschwäche so früh wie möglich zu erkennen und eine engmaschige Überwachung durchzuführen, um eine rechtzeitige Behandlungsentscheidung treffen zu können7. Unsere Ergebnisse beim Menschen zeigten, dass PSB mit dem Grad der Myopie korreliert und möglicherweise ein empfindlicher Indikator für die Skleradegeneration in Richtung pathologischer Zustände ist. TRIPS-OCT reagiert empfindlich auf Skleraveränderungen bei mittlerer und geringer Myopie, die bei der aktuellen Fundusfotografie oder der herkömmlichen OCT im Allgemeinen nicht beobachtet werden64. Wir spekulieren, dass TRIPS-OCT subtile Veränderungen in der Sklera erkennen kann, die einer offensichtlichen Änderung der Dicke oder Morphologie vorausgehen, die mit aktuellen Bildgebungsmethoden zugänglich ist, und so eine bessere Orientierung über die Notwendigkeit und den Zeitpunkt einer PSR-Behandlung geben kann.

Vergleicht man die Korrelationen zwischen PSB und dem Grad der Myopie bei jungen Meerschweinchen und erwachsenen Menschen, so nahm der PSB bei Tieren ab, stieg jedoch bei erwachsenen Menschen mit der Schwere der Erkrankung an. Wir haben zusätzlich zwei erwachsene Meerschweinchen ohne und mit hoher Myopie abgebildet (Erweiterte Daten, Abb. 6) und festgestellt, dass der PSB im kurzsichtigen Auge höher war, was mit den beim Menschen erhaltenen Daten übereinstimmt. Wir gehen davon aus, dass es einen grundlegenden Unterschied in den Skleraveränderungen zwischen dem jungen Meerschweinchenmodell und erwachsenen Menschen gibt, die unterschiedliche Stadien der Myopieentwicklung innerhalb der Lebensspanne darstellen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass das frühe Augenwachstum im jüngeren Alter und die kurzsichtige Verlängerung bei Erwachsenen zu gegensätzlichen Auswirkungen auf PSB im Zusammenhang mit der Anordnung und dem Durchmesser der Skleralkollagenfasern führen. Um den Unterschied zwischen diesen beiden Stadien der Myopieentwicklung zu verstehen, haben wir die Ausrichtung und Doppelbrechung der Kollagenfasern innerhalb der interessierenden Regionen bei Meerschweinchen und Menschen analysiert. Bei den jungen Meerschweinchen im Alter von 2 und 8 Wochen (Extended Data Abb. 7) nahm die durchschnittliche sklerale Doppelbrechung mit zunehmendem Alter zu, verbunden mit einer Zunahme der Verflechtung der Kollagenfasern, was sich in einer Verringerung der lokalen Maxima zeigte in den Winkelhistogrammen der Faserorientierung. Bei den erwachsenen Meerschweinchen war die durchschnittliche Doppelbrechung im kurzsichtigen Auge jedoch höher, verbunden mit einer Verringerung der Verflechtung der Kollagenfasern (Extended Data Abb. 6). Letzteres Phänomen wurde auch in der submakulären Sklera erwachsener Menschen beobachtet (Extended Data Abb. 8). Daher kann ein erhöhter PSB-Wert bei jungen Meerschweinchen auf eine Vergrößerung des Skleralfaserdurchmessers hinweisen, die mit einer erhöhten Skleralkollagensynthese einhergeht, um die erforderliche Sklerasteifheit während des Augenwachstums zu erreichen. Im Gegensatz dazu kann ein erhöhter PSB-Wert bei erwachsenen Meerschweinchen und Menschen mit Myopie auf Veränderungen in der Anordnung des Skleralkollagens und eine Verringerung der verwobenen Fasern hinweisen, die mit einer längeren Verlängerung des Augapfels einhergehen. Diese Vermutungen basieren jedoch ausschließlich auf TRIPS-OCT-Messungen und bedürfen noch weiterer histologischer Untersuchungen.

In dieser Studie stellten wir TRIPS-OCT vor, eine neue polarimetrische Modulations- und Rekonstruktionsstrategie für die Bildgebung der hinteren Sklera in vivo. Heutzutage gibt es drei Haupttypen von PS-OCT-Instrumenten, darunter PS-OCT mit einem Eingang65,66, PS-OCT mit Tiefenkodierung45,46,67 und EOM-basiertes PS-OCT mit zwei Eingängen41,42. Das Einzeleingangs-PS-OCT bietet einen vereinfachten Aufbau, beschränkt seine Verwendung jedoch auf Proben mit geringer Doppelbrechung. Wenn der Polarisationszustand des lokalen Prüflichts gelegentlich mit der optischen Achse der Probe übereinstimmt, kann die tiefenaufgelöste Rekonstruktion der Doppelbrechungsmetriken vereitelt werden. Das tiefenkodierende PS-OCT bietet zuverlässige, tiefenaufgelöste Messungen unabhängig von der Probe, erfordert jedoch eine doppelte Messtiefe, um die gleiche Bildtiefe wie ein Zeitmultiplexsystem und ein k-Takt-Gerät zu erreichen, um Phasenstabilität sicherzustellen68. Das EOM-basierte PS-OCT mit zwei Eingängen ist robust gegenüber Umgebungsschwankungen, da es keine Phasenstabilität für die Doppelbrechungsrekonstruktion erfordert. Es geht jedoch davon aus, dass die Messungen reine Verzögerung darstellen, und wird daher leicht durch das Vorhandensein von Diadämpfung und Kantenartefakten beeinflusst, die dadurch verursacht werden sowohl der Systemkomponenten als auch der Probe. TRIPS-OCT weist nicht die oben genannten Einschränkungen auf, erfordert jedoch aufgrund der dreifach wiederholten Scans an derselben Stelle der Probe eine längere Aufnahmezeit. Aufgrund der Entwicklung schnellerer Laser und OCT-Angiographietechniken69 ist das wiederholte Scannen jedoch zum Standard in der aktuellen ophthalmologischen Bildgebung geworden. TRIPS-OCT reagiert nicht empfindlich auf Probenbewegungen innerhalb weniger Mikrometer, da die Messungen modulierter Bilder auf Stokes-Vektoren basieren und die Phasenvariation zwischen wiederholten Scans keinen Einfluss auf die Rekonstruktion hat. Insgesamt mildert TRIPS-OCT einige der Nachteile herkömmlicher PS-OCT-Implementierungen und macht es besser für die klinische Übersetzung geeignet.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf, von denen wir hoffen, dass sie behoben werden können. Erstens sind TRIPS-OCT-Messungen grundsätzlich durch das Intensitäts-SNR begrenzt. Da es sich bei der Sklera um eine dichte und stark streuende Struktur handelt, kann nur ein 100-µm-Band der oberen Sklera zuverlässig gemessen werden. In dieser Studie haben wir das Intensitäts-SNR des 100-µm-Sklerabandes geschätzt und etwa 16 % aller abgebildeten Augen aufgrund eines unzureichenden Intensitäts-SNR ausgeschlossen. Wir fanden heraus, dass eine dicke Aderhaut (ungefähr >450 µm) einer der Faktoren war, die das Eindringen von Licht in die Sklera einschränkten. Darüber hinaus haben wir beobachtet, dass kaukasische Augen die Sklera etwas besser durchdringen als asiatische Augen, was möglicherweise auf eine geringere Streuung und Absorption aufgrund einer geringeren Pigmentierung zurückzuführen ist. Zweitens: Da sowohl der Durchmesser als auch die Ausrichtung der Kollagenfasern die durch TRIPS-OCT gemessene Doppelbrechung bestimmen, erfordert die Erklärung des erhöhten PSB eine weitere Analyse der Kollagenfaserorientierung und Vorkenntnisse über die zugrunde liegenden Strukturen. Schließlich hängt die Messung der skleralen Doppelbrechung in hohem Maße von der Segmentierung der Aderhaut-Sklera-Grenzfläche ab, die derzeit manuell durchgeführt wird. Das Problem bei der manuellen Segmentierung besteht darin, dass die Schnittstelle zwischen der Aderhaut und der Sklera nicht genau definiert ist. Es gibt feine blütenblattförmige Sklerastrukturen, die ungleichmäßig mit dem darüber liegenden Aderhautgewebe verbunden sind, und große Blutgefäße, die von der Aderhaut durch die Sklera verlaufen. Um die Verkürzung der inneren Teile der Sklera zu minimieren, verwendeten wir ein 200-µm-Band, das auf der Aderhaut-Sklera-Grenzfläche zentriert war, um die En-Face-Bilder zu erstellen und die Doppelbrechung zu quantifizieren. Die Einbeziehung eines Bereichs einschließlich der Aderhaut hat keinen Einfluss auf die PSB-Messung, da keine doppelbrechende Struktur in der Aderhaut beobachtet werden kann. Darüber hinaus ist die manuelle Kennzeichnung ein zeitaufwändiger und subjektiver Prozess, wohingegen ein automatisierter und zuverlässiger Bildsegmentierungsalgorithmus die Genauigkeit und Effizienz der TRIPS-OCT-Analyse verbessert.

Wir haben über die Entwicklung einer polarimetrischen Bildgebungstechnik, TRIPS-OCT, berichtet und PSB als Biomarker für Myopie durch Bildgebung der hinteren Sklera in Augen mit unterschiedlicher Myopiedarstellung identifiziert. Wir gehen davon aus, dass TRIPS-OCT möglicherweise bei der Diagnose anderer Augenerkrankungen nützlich sein wird, die mit Skleraanomalien zusammenhängen. Darüber hinaus kann TRIPS-OCT auf fasersondenbasierte Bildgebungssysteme angewendet werden, was neue Möglichkeiten für intravaskuläre und endoskopische Anwendungen eröffnet.

Ein zuvor von unserer Gruppe70 entwickeltes Swept-Source-System für die optische Kohärenztomographie (SS-OCT) wurde modifiziert, um TRIPS-OCT zu erreichen. Das OCT-System verwendete einen Swept-Source-Laser (1.060 nm, Sweep-Rate 200 kHz, Abstimmbereich 100 nm, Axsun Technologies). Das gemessene axiale Halbwertsbreitenmaximum der Intensitäts-PSF in Luft betrug 6,1 µm. In einem Wobbelzyklus wurde die Digitalisierung durch das Laser-Triggersignal mit einer konstanten Abtastrate von 1 GHz ausgelöst, und die gemessene 3-dB-Roll-off-Entfernungstiefe betrug 3,5 mm. Die in die Pupille eintretende Strahlgröße betrug 0,67 mm, was einer optischen lateralen Auflösung von 44 µm und einer Tiefenschärfe von 2,9 mm in einem normalen menschlichen Auge mit einer axialen Länge von 23 mm entspricht. Die räumliche Mittelung bei der Doppelbrechungsrekonstruktion, einschließlich Filterung von Stokes-Vektoren und spektralem Binning, reduzierte die Auflösung für die Doppelbrechungsbildgebung auf 150 µm in lateraler und 30 µm in axialer Richtung. Die in das Auge eintretende Laserleistung, die durch eine motorisierte Blende im freien Raum vor dem Dreifach-Eingangsmodulator gesteuert wurde, wurde für die Ausrichtung auf 1 mW und für den Netzhautvolumenscan auf 4 mW eingestellt.

Wir haben die Polarisationstiefenkodierungseinheit durch einen Modulator mit drei Eingängen (Extended Data Abb. 1b) ersetzt, der aus einem Polarisator und einem EOM (4104NF, Newport) besteht und von der vorherigen Konfiguration mit zwei Eingängen inspiriert ist71. Ein dreistufiges Spannungstreibersignal (Extended Data Abb. 1c) und ein Winkel von 27,37° zwischen der optischen Achse des EOM und seinem vorhergehenden linearen Polarisator (Extended Data Abb. 1d) ermöglichten die Erzeugung von drei zueinander orthogonalen Polarisationszuständen die Poincaré-Kugel (Extended Data Abb. 1e und ergänzende Methode 3). Die Modulation der Polarisationszustände zwischen drei wiederholten Bildern ermöglichte die Rekonstruktion der Mueller-Matrix an jeder Stelle innerhalb der dreifach gemessenen Bilder. Die Rekonstruktion umfasste einen Algorithmus (Ergänzungsmethode 1), der die gemessenen Stokes-Vektoren an Mueller-Matrizen anpasste, die physikalische Polarisationsbeschränkungen berücksichtigen und die kumulative Diadämpfung und Verzögerung beschreiben. Aus den rekonstruierten Mueller-Matrizen haben wir die kumulative Probenverzögerung isoliert und die lokale tiefenaufgelöste Gewebedoppelbrechung und die Orientierung der optischen Achse berechnet.

Um wellenlängenabhängige Polarisationseffekte zu entfernen, wurde ein spektrales Binning durchgeführt, indem der Spektralstreifen in 9 überlappende Bins unterteilt wurde. Die Signale der beiden Erkennungskanäle wurden in Stokes-Vektoren umgewandelt und für jeden der drei Eingangszustände sowohl entlang der schnellen als auch der langsamen lateralen Scanrichtung (Kerngröße: 30 µm für Meerschweinchen und 150 µm für Schweine und Menschen) gefiltert. Die Stokes-Vektoren jedes Spektralbereichs wurden als μ = DLs modelliert, wobei s die Sondierungsmatrix der drei Eingabezustände ist und die 4 × 3 μ-Matrix aus den drei gemittelten Stokes-Vektoren besteht. D ist eine allgemeine depolarisierende Matrix. L ist eine nichtdepolarisierende, sogenannte Jones-abgeleitete Mueller- oder reine Mueller-Matrix, die die wiederherzustellende Verzögerung und Diattenuierung darstellt. Beachten Sie, dass L nur 7 freie unabhängige Parameter hat, während μ 12 hat. Obwohl dies nicht ausreicht, um D vollständig wiederherzustellen, haben wir seine geschätzte Auswirkung auf μ korrigiert, indem wir die Stokes-Vektoren, aus denen μ besteht, polarisieren, um L wiederherzustellen, wie in der ergänzenden Methode 1 ausführlich beschrieben.

Für jeden Spektralbereich wurde die Mueller-Matrix L, die den kumulativen Umlauf durch die Probe und das System beschreibt, wie oben beschrieben wiederhergestellt. Als nächstes wurde die reziproke Polarisationssymmetrie der optischen Hin- und Rückübertragung für jedes Bin wiederhergestellt (ergänzende Methode 4). Die verbleibende konstante Ausrichtung dieser Matrizen auf den zentralen Spektralbereich, beschrieben durch Ähnlichkeitstransformation mit einer reinen 4 × 4-Müller-Matrix, wurde durch Minimierung des Ausrichtungsfehlers benachbarter Bereiche unter Verwendung von 10 zufällig aus einem Volumenscan entnommenen Bildern gelöst (Ergänzungsmethode 5). . Nach der Ausrichtung wurden die rekonstruierten Mueller-Matrizen aus den 9 Bins elementweise gemittelt, um ein allgemeines Mueller-Matrixbild \({{M}}\left(x,\,z\right)\) zu erhalten, wobei \(x\) und \(z\) sind die Koordinaten entlang der Fast-Scan-Achse bzw. Tiefe. Obwohl die anfänglichen Matrizen der einzelnen Spektralklassen reine Mueller-Matrizen sind, führt die Mittelung zu einer Depolarisation, die mithilfe der Polarzerlegung72 entfernt wurde: \({{M}}(x,{z})=\,{{{M}}}_ {\triangle }(x,{z}){{{M}}}_{\mathrm{R}}(x,{z}){{{M}}}_{\mathrm{D}}(x ,{z})\), wobei \({{{M}}}_{\triangle }(x,{z})\) ein Depolarisator ist, \({{{M}}}_{\mathrm{ R}}(x,{z})\) ist ein Retarder und \({{{M}}}_{\mathrm{D}}(x,{z})\) ist ein Diattenuator. Kombiniert, \({{{{M}}}_{\mathrm{P}}\left(x,{z}\right)={{M}}}_{\mathrm{R}}(x,{ z}){{{M}}}_{\mathrm{D}}(x,{z})\) definiert die reine Mueller-Matrix des kumulativen Umlaufs zur Probentiefe \(z\).

Die kumulative reine Mueller-Matrix der Netzhautoberfläche, \({{S}}\left(x\right)\), wurde als Funktion der lateralen Position identifiziert. Die Matrix \({{C}}\left(x\right)\, die den Single-Pass-Linearverzögerungs- und Diattenuationseffekt der Übertragung durch die Hornhaut und das vordere Auge zur Netzhautoberfläche darstellt, wurde durch Ziehen der Quadratwurzel erhalten von \({{S}}\left(x\right)\). Es ist wichtig, den Exponentialgenerator von \({{S}}\left(x\right)\) zu entpacken, um die Kontinuität des Hornhautverzögerers und des Diattenuators nicht nur in der x-Richtung, sondern auch in der x-y-Ebene zu erzwingen. Die Übertragung durch das System und die Hornhaut wurde dann durch \({{{M}}}_{{\mathrm{PC}}}(x,\,z)={{{C}}}^{{\ Boldsymbol{-}}{\boldsymbol{1}}}(x){{{M}}}_{\mathrm{P}}(x,\,z){{{C}}}^{{\boldsymbol {-}}{\boldsymbol{1}}}(x)\), wobei \({{{M}}}_{{\mathrm{PC}}}(x,\,z)\) der kompensierte Wert ist kumulative Round-Trip-Müller-Matrix (Ergänzungsmethode 6). Jegliche zirkuläre Verzögerung und Diadämpfung bei einem Durchgang heben sich auf dem Hin- und Rückweg auf, umgehen S(x) und bleiben unkompensiert.

Die Polarzerlegung wurde weiter angewendet, um die Diattenuation MDC (x, z) als \({{{M}}}_{{\mathrm{PC}}}\left(x,\,z\right)={{{M }}}_{{\mathrm{RC}}}\left(x,\,z\right){{{M}}}_{{\mathrm{DC}}}\left(x,\,z\ Rechts)\). Das lokale Mueller-Matrixbild m(x, z) wurde rekursiv entlang der Tiefe aus \({{{M}}}_{{\mathrm{RC}}}\left(x,\,z\right)\)73 rekonstruiert wie folgt:

wobei \({{m}}\left(x,\,{z}_{0}\right)=\,\sqrt{{{{M}}}_{{\mathrm{RC}}}\left (x,\,{z}_{0}\right)}\) stellt die erste Pixelreihe des lokalen Mueller-Matrixbildes dar. Die tiefenaufgelöste Orientierung der optischen Achse und die Doppelbrechung wurden dann aus \({{m}}\left(x,\,z\right)\) extrahiert. Wir verwendeten ein Acrylnitril-Butadien-Styrol-Phantom, um die tiefenaufgelöste Rekonstruktion der optischen Achse zu validieren (Ergänzungsmethode 7).

Die Verwendung von Tieren für diese Studien wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee von SingHealth genehmigt (AAALAC Accredited; 2018/SHS/1441, IACUC 1290). Alle Verfahren entsprachen der ARVO-Erklärung zur Verwendung von Tieren in der Augen- und Sehforschung. In den Studien mit Meerschweinchen und Schweinemodellen wurden die Tiere mit einer intramuskulären Injektion eines Cocktails aus Ketaminhydrochlorid (27 mg kg−1) und Xylazinhydrochlorid (0,6 mg kg−1) betäubt. Der Scan wurde mit einem Sichtfeld von 22° durchgeführt, was einem Bereich von ~9 × 9 mm im Schweineauge und einem Bereich von 4 × 4 mm in den Meerschweinchenaugen entspricht. Der Scanvorgang erfolgte zentriert auf dem ONH durch Positionierung entsprechend einer Vorschau der OCT-B-Scans. Der Volumenscan umfasst 1.000 × 1.000 × 3 A-Scans über eine quadratische Fläche, mit 3 sich wiederholenden B-Scans an derselben Stelle für die Dreifach-Input-Modulation.

Das linke Auge eines einjährigen Schweins (Yorkshire-Landrace-Kreuzung, männlich, National Large Animal Research Facility, Singapur) wurde mit TRIPS-OCT gescannt. Nach der TRIPS-OCT-Bildgebung wurde das Schwein mit einer Überdosis Natriumpentobarbital (80–100 mg kg−1) eingeschläfert und der linke Augapfel entnommen. Der gesamte Globus wurde 24 Stunden lang in 10 % Formalin fixiert. Nach der Fixierung wurde das Auge in phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) überführt. Die auf dem ONH zentrierte hintere Polregion wurde quer in 30 µm dicke Schnitte kryogeschnitten und ohne Färbung auf Objektträger montiert. Fünfzig Schnitte wurden erstellt und mit einem maßgeschneiderten Polarisationslichtmikroskop abgebildet.

Einundzwanzig Meerschweinchen (Elm Hill Labs, weiblich n = 13, Chelmsford), darunter Albino- (n = 17) und pigmentierte (n = 4) Stämme, wurden vor Ort gezüchtet. Die Tiere wurden in einem 12-Stunden-Licht/12-Stunden-Dunkel-Zyklus mit angeschaltetem Licht um 08:00 Uhr in den Tierzentrumseinrichtungen aufgezogen. Die Tiere hatten freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Zweimal täglich gab es frisches Gemüse. Die Refraktionsdaten wurden zwischen 1 und 8 Wochen mittels Streifenretinoskopie erfasst und als sphärischer äquivalenter Refraktionsfehler (SE) angegeben. An zykloplegischen Augen bei wachen Tieren wurde eine Retinoskopie durchgeführt. An beiden Augen der Tiere wurde wöchentlich eine TRIPS-OCT-Bildgebung durchgeführt.

Zwei Albino-Meerschweinchen (Elm Hill Labs, weiblich n = 1, Chelmsford) wurden von einer Gruppe von Züchtern in unserer Tierhaltung für die TRIPS-OCT-Bildgebung ausgewählt. Die Auswahlkriterien für diese Tiere waren wie folgt: (1) älter als 1,5 Jahre, (2) mit klaren und gesunden Augen ohne Anzeichen von Veränderungen des vorderen Segments oder der Netzhaut und (3) Emmetropie (SE = 0D) oder starke Myopie (SE). ≤ −6D). An zykloplegischen Augen bei wachen Tieren wurde eine Retinoskopie durchgeführt. An den Augen, die diese Einschlusskriterien erfüllten, wurde eine TRIPS-OCT-Bildgebung durchgeführt.

Drei Meerschweinchen (Elm Hill Labs, männlich n = 3, Chelmsford) im Alter von 1, 12 und 16 Wochen wurden für die histologische TEM-Analyse getötet. Die Tiere wurden mit einer Überdosis Natriumpentobarbital (80–100 mg kg−1) eingeschläfert. Nach der In-vivo-TRIPS-OCT-Bildgebung wurden die Augenäpfel gesammelt und 2 Stunden lang in 0,05 M Cacodylinsäure-Natrium und 2,5 % Glutaraldehyd mit PBS (pH 7,4) getaucht. Anschließend wurden Hornhaut und Linse präpariert. Ein 2 × 2 mm großer Abschnitt des Skleralgewebes aus der oberen Region des ONH jedes Auges wurde entnommen und in 1 % Osmiumtetroxid mit PBS (pH 7,4) für 1 Stunde bei 4 °C nachfixiert und mit 1 % Uranylacetat mit doppelter Färbung angefärbt Destilliertes Wasser für 2 Stunden, gespült und in abgestuftem Aceton dehydriert, bevor es in Araldit eingebettet wird. Mikroaufnahmen histologischer Querschnitte mit einer Dicke von 100 nm wurden mit einem Transmissionselektronenmikroskop (JEM-2100, Jeol) aufgenommen. Von der Skleraregion wurden elektronenmikroskopische Aufnahmen mit 100-facher, 1.000-facher und 10.000-facher Vergrößerung gemacht.

Alle durchgeführten Verfahren entsprachen den ethischen Standards des SingHealth Centralized Institutional Review Board (CIRB Ref. Nr. 2021/2592). Von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß der Deklaration von Helsinki eingeholt. Die Rekrutierung erfolgte in zwei Kohorten. Aus der Kohorte normaler Teilnehmer wurden 80 normale erwachsene Freiwillige ohne Augenerkrankungen rekrutiert. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: Alter 21 Jahre und älter; Kein Diabetes und frei von klinisch relevanten Augenerkrankungen, die das Ziel der Studie beeinträchtigen, einschließlich Glaukom, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makuladegeneration, Uveitis oder Gefäßverschlusskrankheiten.

Aus der Kohorte der Teilnehmer mit pathologischer Myopie wurden 10 erwachsene Patienten rekrutiert, bei denen eine pathologische Myopie mit Staphylom diagnostiziert wurde. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: Alter > 21 Jahre; Staphylom in beiden Augen in der Weitfeld-OCT-Bildgebung beobachtet. Die Ausschlusskriterien bestanden aus Augenerkrankungen, die zu minderwertigen Bildscans führen könnten (schwerer Katarakt, Hornhauttrübung/-trübung).

In der Kohorte normaler Teilnehmer wurde Zykloplegie durch die Verabreichung von 3 Tropfen 1 %igem Cyclopentolat im Abstand von 5 Minuten erreicht, und die zykloplegische Autorefraktion wurde 30 Minuten nach dem letzten Tropfen mit einem Canon RK-F1-Autorefraktor (Canon) gemessen. Fünf Messwerte, die alle weniger als 0,25 dpt auseinander lagen, wurden gemittelt. Die SE wurde als Sphäre plus Halbzylinderkraft berechnet. Für diejenigen, die sich einer refraktiven Operation unterzogen hatten, wurden die Daten aus den Aufzeichnungen vor der Operation entnommen. Die AL wurde mit einem Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec) ermittelt. Fünf Messwerte, die alle innerhalb von 0,05 mm oder weniger lagen, wurden gemittelt. TRIPS-OCT-Scans wurden an beiden Augen mit 700 × 700 × 3 A-Linien in einem Bereich von 8 × 8 mm zentriert auf dem ONH durchgeführt.

In der Kohorte der Teilnehmer mit pathologischer Myopie wurde AL mit Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec) ermittelt. Aufgrund der geringen Genauigkeit wurde bei solchen Patienten keine Autorefraktion durchgeführt. TRIPS-OCT-Scans beider Augen mit 700 × 700 × 3 A-Linien in einem Bereich von 8 × 8 mm, zentriert auf dem ONH, wurden zweimal durchgeführt, wobei die vertikale und die horizontale Richtung jeweils die schnelle und die langsame Scanrichtung waren.

Die TRIPS-OCT-Datenerfassung wurde durch eine Schnittstellensoftware gesteuert, die mit NI LabVIEW (2020, National Instruments) entwickelt wurde. TRIPS-OCT-Bilder, darunter auch von Tiermodellen und Menschen, wurden mit Kontrasten der Intensität, Doppelbrechung und optischen Achse rekonstruiert. Die Querschnittsintensitätsbilder menschlicher Augen wurden über 12 benachbarte B-Scans gemittelt, gefolgt von einem Histogrammausgleich, um den Kontrast der Sklera zu verbessern. Querschnitts-Doppelbrechungsbilder wurden im Farbmodell „Hue, Saturation, Value“ (HSV) synthetisiert, wobei die H- und S-Kanäle den Doppelbrechungswert und der V-Kanal den Intensitätswert kodierten. En-face-Doppelbrechungsbilder wurden als Einkanalbilder erstellt, die mit einem konstanten V-Kanal in die Doppelbrechungsfarbkarte gegossen wurden. Querschnitts- und Flächenbilder der optischen Achse wurden im HSV-Farbmodell synthetisiert, wobei die H- und S-Kanäle die Ausrichtung der optischen Achse und der V-Kanal den Doppelbrechungswert kodierten. In Bildern der optischen Achse wurden Pixel mit einem Intensitäts-SNR von weniger als 1 dB auf den Hintergrund gesetzt und durch schwarze Farbe ersetzt.

Um En-Face-Doppelbrechungsbilder bei Meerschweinchen zu erhalten, wurde der Depolarisationsindex aus der rekonstruierten allgemeinen Müller-Matrix M(x, z) und einem Schwellenwert von 0,9 berechnet, um eine Maske zum Entfernen des Hintergrunds zu definieren (ergänzende Methode 8). Ein vertikaler Linienkern von 30 µm wurde verwendet, um jedes Querschnittsdoppelbrechungsbild zu filtern, gefolgt von einer maximalen Projektion entlang der Tiefe. Das En-Face-Bild wurde in Polarkoordinaten rund um das ONH umgewandelt. Der Gesamt-PSB-Wert wurde durch eine maximale Doppelbrechungsprojektion entlang der radialen Richtung und anschließende Mittelung entlang der Umfangsrichtung ermittelt.

In jedem Querschnittsbild wurden zunächst 20 Punkte manuell mit einer Spline-Interpolation an der Aderhaut-Sklera-Grenzfläche platziert, um die Segmentierung zu definieren. Dem Etikettierer stand es frei, über eine interaktive Schnittstelle weitere Punkte hinzuzufügen und eine feinere Segmentierung zu definieren (Ergänzungsmethode 7). Die Beschriftung basierte ausschließlich auf dem Intensitätsbild und wurde von einem Postdoc-OCT-Experten durchgeführt. Eine 200-µm-Platte auf dem Doppelbrechungsbild, zentriert auf der Aderhaut-Sklera-Grenzfläche 100 µm darüber und 100 µm darunter, um feine Strukturen auf der Skleraoberfläche einzuschließen, wurde summiert, um auf die En-Face-Richtung zu projizieren (ergänzende Methode 8). Im projizierten En-Face-Bild wurden ONH und Fovea manuell beschriftet. In Polarkoordinaten mit dem ONH als Ursprung wurde 0° als der zur Fovea zeigende Vektor definiert. OPSB wurde als mittlerer Doppelbrechungswert des auf dem ONH zentrierten ringförmigen Bereichs definiert, wobei die inneren und äußeren Kreisradien als 0,3 bzw. 0,7 des ONH-Fovea-Abstands definiert waren. Der Ring war gleichmäßig in 12 radiale Segmente unterteilt. Der PPSB wurde als Mittelwert des Segments zwischen ONH und Fovea definiert.

Da es sich bei dieser PSB-Studie um eine Pilotstudie handelte, wurde aufgrund fehlender früherer Studien keine Stichprobengrößenberechnung für die Tierversuche durchgeführt. Die Schätzung der menschlichen Probengröße basierte auf der Auswertung der Korrelation zwischen Brechungsfehler und TRIPS-OCT-Messungen mit einer statistischen Aussagekraft von 90 % unter Verwendung vorläufiger Parameter aus der Längsschnittstudie mit Meerschweinchen. Analysen der Korrelationen zwischen skleraler Doppelbrechung und anderen biometrischen Daten wurden mittels univariater linearer Regression durchgeführt. Korrelationssignifikanzanalysen wurden durch die Durchführung eines F-Tests auf dem linearen Modell durchgeführt. Signifikanzanalysen für Änderungen der skleralen Doppelbrechung wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Die Korrelation zwischen den Augen desselben Teilnehmers wurde durch Cluster-Bootstrapping behoben. Um insbesondere die CIs und P-Werte verwandter Statistiken zu bestimmen, wurde ein zufälliger Resampling-Prozess mit der ursprünglichen Stichprobengröße mit Ersatz auf Teilnehmerebene durchgeführt und der Prozess 5.000 Mal wiederholt, wodurch Verteilungen verwandter Statistiken generiert wurden. Die Schätzung der Statistiken wurde aus dem Median der generierten Verteilung abgeleitet, und das 95 %-KI der Statistiken wurde aus dem 2,5. und 97,5. Perzentil abgeleitet. Alle Analysen wurden mit MATLAB (R2019b, R2020b, R2021b, MathWorks) durchgeführt.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Verarbeitete Tierdaten (dargestellt in Abb. 3 und 4), einschließlich En-Face-Bildern und Brechungsfehlern, sind bei figshare74 verfügbar. Darüber hinaus ist ein Beispiel eines Meerschweinchen-B-Scans, moduliert durch dreifache Polarisationszustände (siehe Abb. 1), auch bei figshare74 verfügbar. Der gesamte Rohdatensatz der Tierversuche ist mehr als 25 TB groß und kann auf Anfrage mit entsprechenden Datenübertragungsmethoden geteilt werden. Für die klinische Studie stehen die während der Studie erfassten Rohdaten auf begründete Anfrage und vorbehaltlich der Genehmigung durch das SingHealth Centralized Institutional Review Board für mindestens 5 Jahre beim entsprechenden Autor zur Verfügung. Eine Anfrage wird innerhalb von 3 Monaten bearbeitet.

Der zentrale Algorithmus zur Rekonstruktion von TRIPS-OCT-Bildern aus dreifach gemessenen Stokes-Vektoren ist unter https://github.com/DrXinyu/TRIPS-OCT zu finden.

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Liu, Figshare https://doi.org/10.6084/m9.figshare.21300576 (2023).

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Wir danken JM Busoy und KJV Catbagan vom Singapore Eye Research Institute für die Haltung und den Umgang mit den Tieren; Q. Hu, B. Kulantayan, H. Chye, JLH Tay und SBJ Pow vom Singapore Eye Research Institute für die Koordination mit Patienten; J. Gnalian von der University of Pittsburgh für die Durchführung der PLM-Histologie; L. Liu von der Nanyang Technological University, J. Ren von der Harvard Medical School und T. Ling von der Nanyang Technological University für eine Diskussion über die Datenpräsentation; und C. Zhang von der Tsinghua-Universität für eine Diskussion über Statistiken. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Industry Alignment Fund – Industry Collaboration Projects (IAF-ICP) Grant (I1901E0038, LS, QVH, AWC, RPN, VAB, MA und S.-MS) und Johnson & Johnson Vision finanziert. Wir bedanken uns auch für die Unterstützung des National Medical Research Council (CG/C010A/2017_SERI, LS; OFLCG/004c/2018-00, LS; MOH-000249-00, J. Chua; MOH-000647-00, LS; MOH- 001001-00, LS; MOH-001015-00, LS; MOH-000500-00, LS; MOH-000707-00, LS; MOH-001072-06, LS; NMRC/CSIRG/MOH-000531/2021, QVH) ; die National Research Foundation Singapore (NRF2019-THE002-0006, LS und NRF-CRP24-2020-0001, LS), A*STAR (A20H4b0141, LS, J. Chua), das Singapore Eye Research Institute und die Nanyang Technological University (SERI- NTU Advanced Ocular Engineering (STANCE) Program, LS), die SERI-Lee Foundation (LF1019-1, J. Chua), die US National Institutes of Health (P41EB-015903, MV und R01 EY023966, IAS), die EU (H2020 -MSCA-IF-2019-Programm 894325, ML) und das Singapore Eye Research Institute & National University of Singapore ASPIRE-Programm (NUHSRO/2022/038/Startup/08, RPN).

Singapore Eye Research Institute, Singapore National Eye Centre, Singapur, Singapur

Xinyu Liu, Liqin Jiang, Mengyuan Ke, Jacqueline Chua, Quan V. Hoang, Audrey Wi. Chia, Raymond P. Najjar, Bingyao Tan, Jocelyn Cheong, Rachel S. Chong, Michaël Ja Girard, Marcus Ang, Mengyang Liu, Seang- Mei Saw & Leopold Schmetterer

Akademisches klinisches Programm, Duke-NUS Medical School, Singapur, Singapur

[PubMed] Xinyu Liu, Liqin Jiang, Jacqueline Chua, Quan V. Hoang, Audrey WI. Chia, Raymond P. Najjar, Jocelyn Cheong, Rachel S. Chong, Michael JA Girard, Marcus Ang, Veluchamy A. Barathi, Seang-Mei Saw und Leopold Schmetterer

SERI-NTU Advanced Ocular Engineering (STANCE) Programm, Singapur, Singapur

Xinyu Liu, Jacqueline Chua, Bingyao Tan, Valentina Bellemo und Leopold Schmetterer

Zentrum für Medizinische Physik und Biomedizinische Technik, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich

Mengyuan Ke, Mengyang Liu & Leopold Schmetterer

Abteilung für Bioingenieurwesen, Universität Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Ian A. Sigal

Abteilung für Augenheilkunde, Universität Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Ian A. Sigal

Abteilung für Augenheilkunde, Yong Loo Lin School of Medicine National University of Singapore, Singapur, Singapur

Quan V. Hoang, Raymond P. Najjar und Veluchamy A. Barathi

Abteilung für Augenheilkunde, Columbia University, New York, NY, USA

Quan V. Hoang

Fakultät für Chemie, Chemieingenieurwesen und Biotechnologie, Nanyang Technological University, Singapur, Singapur

Bingyao Tan & Leopold Schmetterer

Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapur, Singapur

Valentina Bellemo & Leopold Schmetterer

Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie, Basel, Schweiz

Michaël JA Girard & Leopold Schmetterer

Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich

Gerhard Garhöfer & Leopold Schmetterer

Translationale präklinische Modellplattform, Singapore Eye Research Institute, Singapur, Singapur

Veluchamy A. Barathi

Saw Swee Hock School of Public Health, National University of Singapore, National University Health System, Singapur, Singapur

Sheung-Mei Saw

Wellman Center for Photomedicine, Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

Martin Villiger

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XL hat das TRIPS-OCT-System entwickelt. LJ, QVH, XL, MK, RPN, ML, LS und VAB haben die Tierstudien entworfen und durchgeführt. IAS und XL führten die PLM-Analyse durch. XL, MK, J. Chua, QVH, AWC, BT, J. Cheong, VB, RSC, MJAG, MA, S.-MS und LS haben die Studien am Menschen entworfen und durchgeführt. MV und XL haben die TRIPS-OCT-Rekonstruktionsmethode entwickelt. LS, XL, MV, RPN, GG und IAS interpretierten die Daten. LS konzipierte die Gesamtidee, akquirierte Fördermittel und betreute die gesamte Studie. Alle Autoren haben das Manuskript gelesen und bearbeitet.

Korrespondenz mit Leopold Schmetterer.

XL und LS sind Erfinder eines vorläufigen Patents (10202009128V, Singapur, 2020) im Zusammenhang mit der TRIPS-OCT-Technologie. Die anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Biomedical Engineering dankt Johannes de Boer, Shaohua Pi, Ruikang Wang und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a, Schema des TRIPS-OCT-Systems. Kurz gesagt: Im Vergleich zu einem herkömmlichen OCT-System, das nur die Intensität des Lichts aufzeichnet, werden die Polarisationszustände des Lichts zusätzlich durch eine Polarisationsdiversitätserkennungsschaltung (BS, PBSs, D1, D2) aufgezeichnet. Der Triple-State-Modulator wurde in den Probenarm eingesetzt. b, Triple-State-Modulator. Der Modulator besteht aus einem Polarisator und einem EOM. c, EOM-Modulationsschema. Der EOM wird von einer dreistufigen Spannung angetrieben, um drei Verzögerungswerte zu erzeugen: –120°, 0° und 120°. d, Konfiguration der Polarisatorachse. Der Winkel zwischen dem linearen Polarisator vor dem EOM und der optischen Achse des EOM ist auf 27,37° eingestellt. e, gegenseitig orthogonale Polarisationszustände auf der Poincaré-Kugel, die aus der Dreizustandsmodulation resultieren. FC, Faserkoppler. P1-2, Polarisator. A, motorisierte Blende. C1-2, Zirkulator. PBS, Polarisierender Strahlteiler. BS, nichtpolarisierender Strahlteiler. SG, Scannen von Galvospiegeln. EOM, Elektrooptischer Modulator. M, Spiegel. D1-2, Fotodetektor.

a: Neun sich wiederholende Scans, moduliert durch dreifache Polarisationszustände der Meerschweinchennetzhaut, wurden in vivo aufgenommen. Verschiedene Sätze von 6 der 9 sich wiederholenden Scans wurden verwendet, um die Doppelbrechungsbilder mit der Dual-Input-Methode bzw. TRIPS-OCT zu rekonstruieren. Bei der Dual-Input-Methode wurden die drei durch denselben Eingangspolarisationszustand modulierten Scans vor der Doppelbrechungsrekonstruktion gemittelt. Bei der Dreifacheingabemethode wurden die beiden durch denselben Polarisationszustand modulierten Scans vor der Doppelbrechungsrekonstruktion gemittelt. Die Mittelung erfolgte an den Intensitätsbildern ohne Berücksichtigung der Phase. Dieser Mittelungsprozess bestätigt, dass die Erfassungszeit der Daten, die von den Dual-Input- und Triple-Input-Methoden für die Doppelbrechungsrekonstruktion verwendet werden, identisch ist. b: Doppelbrechungsbilder, rekonstruiert mit Dreifach- und Doppeleingangsmethoden unter Verwendung unterschiedlicher Kombinationen der Eingangspolarisationszustände. c, Charakterisierung des Doppelbrechungsrauschens für die verschiedenen Kombinationen unter Verwendung der inneren Netzhaut in Abb. a, angezeigt durch den orangefarbenen Bereich (Pixelzahl n = 5117 aus 1 Querschnittsbild). Die Mittellinien der Geigendiagramme geben den Mittelwert an. Die Verbesserung der Rauschleistung mithilfe von TRIPS-OCT ist zwischen verschiedenen Kombinationen von Stokes-Vektoren recht konsistent. Der geringfügige Unterschied im Rauschpegel von Dual-Input-Kombinationen ist auf die Abhängigkeit zwischen den Kantenartefakten und den absoluten Polarisationszuständen zurückzuführen (Ergänzende Diskussion 1). SD: Standardabweichung.

a: Simulation zum Vergleich von TRIPS- und Dual-Input-Methoden an einer vierschichtigen Probe. Schwarze Pfeile weisen auf Kantenartefakte bei der Dual-Input-Rekonstruktionsmethode hin, die im TRIPS-OCT nicht vorhanden sind. Die Artefakte sind an Brick-Wall-Sprüngen im Streuprofil ausgeprägt. b: TRIPS vs. Dual-Input-Rekonstruktion eines A-Scans der Netzhaut eines Meerschweinchens aus dem B-Scan in Abb. 1a. Schwarze Pfeile zeigen die beobachteten Kantenartefakte an. c, Numerisches Modell zur Untersuchung von Kantenartefakten und Intensitätsprofilvariationen. Die Probe wird durch zwei nicht doppelbrechende Streuschichten unter einer transparenten doppelbrechenden Schicht mit zufälliger optischer Achse und einer Verzögerung von 20° modelliert. Intensitätsschwankungen werden durch die Änderung des Reflexionsvermögens der Streuer innerhalb jeder Schicht erzeugt. d, Numerisches Modell zur Untersuchung von Doppelbrechungsrauschen und Intensitäts-Signal-Rausch-Verhältnis (SNR). Die Probe wird durch eine nicht doppelbrechende Streuschicht modelliert. Den simulierten Streifen wird weißes Rauschen hinzugefügt, um unterschiedliche SNRs zu erzeugen. e, Numerisches Modell zur Untersuchung von Doppelbrechungsrauschen und axialer Bewegung. Die axiale Bewegung wird durch eine zufällige Verschiebung der Probe entlang der Tiefe mit einem Mittelwert von Null und einer Standardabweichung σ modelliert. Streuschichten werden durch Streuer modelliert, die in nicht doppelbrechende oder doppelbrechende Medien eingebettet sind, wodurch in OCT-Scans vollständig entwickelte Speckle-Muster entstehen. OCT-Scans werden simuliert, indem die Streifen im Wellenzahlbereich der einzelnen Streuer erzeugt und dann die summierten Streifen mithilfe der Fourier-Transformation mit einer Auflösung von 6 Mikrometern in den Tiefenbereich transformiert werden. Sechzehn Scans mit unabhängigen Speckle-Mustern werden gemittelt, um das Speckle-Rauschen zu unterdrücken, bevor mit der Doppelbrechungsrekonstruktion fortgefahren wird. Die Rekonstruktion der Doppelbrechung (ergänzende Methode 2) wird durch TRIPS, geometrisches Denken mit zwei Eingängen, Jones-Matrix und geometrisches Denken mit einem Eingang durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwerte +/− 95 % Konfidenzintervalle dargestellt, die durch Bootstrapping mit n = 500 sich wiederholenden Simulationen auf zufälligen optischen Achsen und zufälliger Positionierung der Streuer erstellt werden.

a: Zwölf Meerschweinchenaugen wurden wiederholt mit identischen Aufnahmewinkeln abgebildet. b, Lineare Korrelation der Mittelwerte der wiederholt gemessenen Doppelbrechung. c, Bland-Altman-Diagramm der wiederholt gemessenen Doppelbrechung. d, Wiederholbarkeitstest unter verschiedenen Abbildungswinkeln. Um die Wiederholbarkeit unter leicht variierenden Aufnahmewinkeln zu testen, wurde die TRIPS-OCT-Bildgebung wiederholt an Meerschweinchen durchgeführt, die sowohl in Bauch- als auch in Rückenlage platziert wurden. Querschnittsbilder zeigen eine leicht variierende Netzhautneigung. Durch weiße Pfeile gekennzeichnete Blutgefäße werden zur Registrierung der gedrehten Doppelbrechungsbilder verwendet. e: Zwölf Augen wurden wiederholt in Bauch- und Rückenlage abgebildet. f, Lineare Korrelation der Mittelwerte der wiederholt gemessenen Doppelbrechung. g, Bland-Altman-Diagramm der wiederholt gemessenen Doppelbrechung. Die r-Werte werden durch Pearson-Korrelation berechnet. Die p-Werte werden per F-Test anhand eines konstanten Modells berechnet. Unter leicht variierenden Aufnahmewinkeln wurde eine hervorragende Wiederholbarkeit erreicht, da die Retardierung und Diattenuierung der Hornhaut bei der Rekonstruktion korrekt kompensiert wurden. Der 1,96-SD-Fehler betrug 6,1 % bei unterschiedlichen Aufnahmewinkeln und lag damit über dem Wert von 2,4 % bei identischen Aufnahmewinkeln, was möglicherweise auf die leichte Änderung der Skleradicke bei unterschiedlichen Neigungen zurückzuführen ist. SD: Standardabweichung.

Flussdiagramm, das die in die Analyse einbezogenen und ausgeschlossenen menschlichen Probanden und Augen zusammenfasst. Die in die Analyse einbezogenen Augen wurden in drei Gruppen eingeteilt (weitere Merkmale sind in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführt). Gruppe 1: Emmetropie oder geringe Myopie (3 D ≤ SE < –6 D) ohne pathologische Zustände, 69 Augen von 42 Probanden (23 weiblich) mit einem Durchschnittsalter von 41,29 Jahren, einem mittleren SE von –1,74 D und einem Mittelwert AL von 24,44 mm. Gruppe 2: Hohe Myopie (≤ −6 D) ohne pathologische Zustände, 16 Augen von 9 Probanden (8 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 39,20 Jahren, einem mittleren SE von −7,72 D und einem mittleren AL von 26,88 mm. Gruppe 3: Pathologische Myopie mit Staphylom, 15 Augen von 9 Probanden (6 weiblich) mit einem Durchschnittsalter von 58,22 Jahren und einem mittleren AL von 29,05 mm. SE, sphärischer äquivalenter Brechungsfehler. AL, axiale Länge.

a, Bilder von zwei erwachsenen Meerschweinchenaugen ohne und mit Kurzsichtigkeit. En-face-Intensitätsbilder werden aus einer durchschnittlichen Projektion entlang der Tiefe gewonnen. En-face-Bilder der optischen Achse werden von der äußeren Schicht der Sklera erhalten, nachdem die Bilder mithilfe der Oberfläche der Netzhaut abgeflacht wurden. Weiße gepunktete Linien zeigen die Positionen der Querschnittsbilder an. Die Sklera wird in den Querschnittsbildern manuell segmentiert und in jedem Bild werden zwei interessierende Regionen (ROIs) für den lokalisierten Vergleich ausgewählt. Die Positionen des Querschnittbildes stimmen ungefähr mit der gleichen relativen Position entsprechend dem Sehnervenkopf überein. Auf den Querschnittsbildern beobachten wir eine Ausdünnung des Skleragewebes und eine Verformung der Augenform in Richtung einer axialen Verlängerung beim stark kurzsichtigen Auge (–9 dpt). b, Histogramme der gemessenen Doppelbrechung und Kollagenfaserorientierung in der gesamten Sklera (linkes Feld, Pixelnummern n = 10399, 8477 für jede Region), ROI 1 (mittleres Feld, Pixelnummern n = 1269, 898 für jede Region) und ROI 2 (rechtes Feld, Pixelzahlen n = 1330, 784 für jede Region) aus den Querschnittsbildern. Beim Vergleich der Doppelbrechungsmessungen nimmt die durchschnittliche sklerale Doppelbrechung beim kurzsichtigen Auge zu. Die Verflechtung der Kollagenfasern nimmt jedoch ab, was daran zu erkennen ist, dass die lokalen Maxima in den Winkelhistogrammen des kurzsichtigen Auges höher sind als beim emmetropen Auge. Als Folge des Umbaus von Skleralkollagen kann der Anstieg des PSB bei erwachsenen Meerschweinchen mit Kurzsichtigkeit auf die verbesserte Ausrichtung der Kollagenfasern und die Verringerung der verwobenen Fasern zurückzuführen sein. Maßstabsbalken, a, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm.

a, Bilder eines Meerschweinchenauges im Alter von 2 Wochen bzw. 8 Wochen. En-face-Intensitätsbilder werden aus einer durchschnittlichen Projektion entlang der Tiefe gewonnen. En-face-Bilder der optischen Achse werden von der inneren Schicht der Sklera erhalten, nachdem die Bilder mithilfe der Oberfläche der Netzhaut abgeflacht wurden. Weiße gepunktete Linien zeigen die Positionen der Querschnittsbilder an. Die Sklera wird in den Querschnittsbildern manuell segmentiert und in jedem Bild werden zwei interessierende Regionen (ROIs) für den lokalisierten Vergleich ausgewählt. ROIs werden durch Aderhautgefäßmuster registriert, die durch gelbe Pfeile angezeigt werden. b, Histogramme der gemessenen Doppelbrechung und Kollagenfaserorientierung in der gesamten Sklera (linkes Feld, Pixelnummern n = 10717, 15096 für jede Region), interessierende Region 1 (ROI 1, mittleres Feld, Pixelnummern n = 1981, 2615 für jede Region). Region) und ROI 2 (rechtes Feld, Pixelzahlen n = 2772, 3732 für jede Region) aus den Querschnittsbildern. Beim Vergleich der Messungen im Alter von 2 und 8 Wochen nimmt die durchschnittliche sklerale Doppelbrechung mit zunehmendem Alter zu, wohingegen sich die Verteilung der Kollagenfaserorientierung verbreitert, was durch eine Verringerung der lokalen Maxima und eine Zunahme der lokalen Minima in den Winkelhistogrammen belegt wird. Die Verbreiterung der Faserorientierungsverteilung kann auf eine Zunahme der Faserverflechtung, die Zunahme der Durchmesser der verwobenen Fasern oder einen kombinierten Effekt aus beidem zurückzuführen sein. Maßstabsbalken, a, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm.

a: Querschnittsscans der Makularegion von Menschen mit unterschiedlichem Grad an Myopie. b, Histogramme der gemessenen Doppelbrechung und Kollagenfaserorientierung innerhalb der interessierenden Regionen (ROIs, Pixelnummern n = 2032, 2554, 2079 für jede Region) aus den Querschnittsbildern. Die ROIs werden als Bereich in der Sklera unterhalb der Fovea ausgewählt, der vertikal 100 µm und seitlich 2 mm misst und sich von der Aderhaut-Sklera-Grenzfläche erstreckt. Die Grenzen der ROIs werden durch die gepunkteten Linien in den Bildern angezeigt. Die Aderhaut-Sklera-Schnittstelle wird manuell beschriftet. Wir beobachten, dass die durchschnittliche sklerale Doppelbrechung bei Patienten mit einem höheren Grad an Myopie höher ist und dass die lokalen Maxima zunehmen und die lokalen Minima in den Winkelhistogrammen der Kollagenfaserorientierung abnehmen. Insbesondere im Auge mit mäßiger Myopie kommt es im Vergleich zum emmetropen Auge zu einer Verringerung der um 150° ausgerichteten Fasern. Im Auge mit hoher Myopie verschwinden die Kollagenfasern bei 60° vollständig im ROI. Aufgrund dieser Beobachtung gehen wir davon aus, dass der erhöhte PSB-Wert bei Patienten mit Myopie auf eine verminderte Verflechtung der Kollagenfasern zurückzuführen ist. Der Histogrammausgleich wird auf a (obere Felder) angewendet. Maßstabsbalken, a, vertikal: 300 µm, horizontal: 1 mm.

Ergänzende Diskussion, Methoden, Abbildungen, Tabellen und Referenzen.

TRIPS-OCT-Volumenscan eines gesunden menschlichen Auges aus einer Querschnittsansicht.

TRIPS-OCT-Volumenscan eines gesunden menschlichen Auges aus der Gesichtsansicht.

Dreidimensionale Form eines Auges mit pathologischer Myopie.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, X., Jiang, L., Ke, M. et al. Doppelbrechung der hinteren Sklera, gemessen durch polarisationsempfindliche Bildgebung mit drei Eingängen, als Biomarker für das Fortschreiten der Myopie. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01062-w

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Eingegangen: 22. März 2022

Angenommen: 30. Mai 2023

Veröffentlicht: 26. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01062-w

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